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Zwei Phase-3-Studien mit Dreifachkombinationen von VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor erreichten den primären Endpunkt der Verbesserung der Lungenfunktion (ppFEV1) bei Menschen mit Mukoviszidose

– Mittlere absolute Verbesserung von ppFEV1 um 14,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 bei Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal Function‘-Mutation im Vergleich zu Placebo (p<0,0001) –

– Mittlere absolute Verbesserung von 10,0 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4, wenn VX-659 Menschen mit zwei F508del-Mutationen gegeben wird, die bereits Tezacaftor und Ivacaftor erhalten, im Vergleich zur Kontrollgruppe, der nur ein Placebo zum Tezacaftor und Ivacaftor dazugegeben wurde (p<0,0001) –

– Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil unterstützt die mögliche Einreichung eines neuen Zulassungsantrags für das dreifache Kombinationsregime VX-659 –

– Zwei Phase-3-Studien der Dreifachkombination mit VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor sind nun vollständig abgeschlossen, die Daten werden für das erste Quartal 2019 erwartet –

BOSTON–(BUSINESS WIRE)–Nov. 27, 2018– Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) gab heute bekannt, dass die Behandlung mit der Dreifachkombination des ’next-generation‘-Korrektors VX-659 mit Tezacaftor und Ivacaftor zu statistisch signifikanten Verbesserungen der Lungenfunktion führte (prozentual vorhergesagtes forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde, oder ppFEV1) in zwei Phase-3-Studien bei Menschen mit Mukoviszidose (CF). Daten aus einer vorab festgelegten Zwischenanalyse der Phase-3-Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation zeigten eine mittlere absolute Verbesserung des ppFEV1 um 14,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 der Behandlung im Vergleich zu Placebo (p<0,0001). In der Phase-3-Studie bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen führte die Zugabe von VX-659 bei Patienten, die bereits Tezacaftor und Ivacaftor erhalten hatten, zu einer durchschnittlichen absoluten Verbesserung des ppFEV1 um 10,0 Prozentpunkte in Woche 4 gegenüber dem Ausgangswert der Behandlung im Vergleich zu der Kontrollgruppe, in der ein Placebo zu Tezacaftor und Ivacaftor hinzugefügt wurde (p<0,0001). Das VX-659 Dreifach-Kombinationsschema war im Allgemeinen gut verträglich, und das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der heute veröffentlichten Ergebnisse unterstützt die mögliche Einreichung eines neuen Zulassungsantrags (NDA) für das VX-659 Dreifach-Kombinationsschema.

Vertex gab heute auch bekannt, dass die Registrierung für die beiden Phase-3-Studien der dreifachen Kombination des Korrektors der nächsten Generation VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor bei Menschen mit CF mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation sowie bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen abgeschlossen ist. Vertex bleibt auf Kurs, um die Topline-Daten aus beiden Phase-3-Studien der Dreifachkombination mit VX-445 im ersten Quartal 2019 zu melden.

Die im ersten Quartal 2019 erwarteten Daten für VX-445 und die heute gemeldeten Daten für VX-659 werden es Vertex ermöglichen, das beste Schema für die Einreichung potenzieller Zulassungen weltweit auszuwählen, und wird die Grundlage für die potenzielle Einreichung einer NDA für ein Dreifachkombinations-Schema bei der US-Zulassungsbehörde FDA bis spätestens Mitte 2019 darstellen.

„Diese Daten stellen einen wichtigen Meilenstein in unseren Bemühungen zur Entwicklung neuer CF-Medikamente dar, da sie den wichtigen klinischen Nutzen unterstreichen, den ein Dreifachkombinations-Schema für die überwiegende Mehrheit der CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation bieten kann“, sagte Dr. Reshma Kewalramani, Executive Vice President, Global Medicines Development and Medical Affairs und Chief Medical Officer bei Vertex. „Wir planen, die Daten für die dreifachen Kombinationsregime VX-445 und VX-659 im ersten Quartal nächsten Jahres auszuwerten und das beste Schema für eine mögliche Zulassung auszuwählen, mit dem Ziel, eine neue Behandlungsoption für diejenigen mit einer F508del-Mutation und einer Mutation mit minimaler Funktion sowie für diejenigen mit zwei F508del-Mutationen so schnell wie möglich vorzustellen.“

Über die VX-659 Phase-3-Studie bei Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation

Die heute bekannt gegebenen Daten für Menschen ab 12 Jahren mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation stammen aus einer laufenden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie, in der die dreifache Kombination von VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor im Vergleich zu Triple-Placebo für 24 Wochen untersucht wurde. Die Studie randomisierte 385 Patienten, und 382 Patienten erhielten mindestens eine Dosis entweder der Dreifachkombination mit VX-659 oder dreifaches Placebo. In den USA ist der primäre Endpunkt der Studie die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 der dreifachen Kombinationsbehandlung im Vergleich zu dreifachem Placebo. Die heute bekannt gegebenen Daten stammen aus einer vordefinierten Zwischenanalyse, die den primären Endpunkt in Woche 4 bewertet hat. 380 Patienten hatten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse den Besuch der Studie in Woche 4 abgeschlossen. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil in der Zwischenanalyse unterstützt die mögliche Einreichung einer NDA für das VX-659 Triple Combination Regime für Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation.

Topline-Daten:

Die Behandlung mit der dreifachen Kombination von VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor führte zu einer durchschnittlichen absoluten Verbesserung von ppFEV1 um 14,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 im Vergleich zu Triple-Placebo (p<0,0001), was der primäre Endpunkt der Studie war. Die durchschnittliche absolute Verbesserung der ppFEV1 innerhalb der Gruppe für diejenigen, die das dreifache Kombinationsregime mit VX-659 erhielten, betrug 13,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4. Die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 innerhalb der Gruppe für diejenigen, die dreifach Placebo erhielten, betrug -1,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4.

Das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-659 war in dieser Studie im Allgemeinen gut verträglich, und das Sicherheitsprofil spiegelt alle verfügbaren Sicherheitsdaten für alle Patienten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse wider, einschließlich 302 Patienten, die den Besuch der Woche 12 erreicht hatten (151 Patienten, die randomisiert wurden, um das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-659 zu erhalten, und 151 Patienten, die randomisiert wurden, um das Dreifach-Placebo zu erhalten) und 58 Patienten, die die 24-wöchige Behandlungsperiode abgeschlossen hatten (28 Patienten, die randomisiert wurden, um das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-659 zu erhalten, und 30 Patienten, die randomisiert wurden, um dreifach-Placebo zu erhalten).

Diese Studie läuft, um das Dreifach-Kombinationsschema von VX-659 für insgesamt 24 Wochen zu evaluieren und wird zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten und Daten für wichtige sekundäre Endpunkte liefern, einschließlich der Anzahl der Lungenexazerbationen, der Veränderung des Schweißchlorids, der Veränderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse, gemessen am Atemwegswert des Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) und der Veränderung des Body Mass Index, sowie weitere. Um die Integrität dieser laufenden Studie und der laufenden Phase-3-Studien mit VX-445 zu erhalten, beabsichtigt Vertex, bis zur zweiten Jahreshälfte 2019 nach Abschluss der Phase-3-Studien mit VX-659 und VX-445 zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für diese Studie, einschließlich wichtiger sekundärer Endpunkte, zu veröffentlichen.

Open-Label Erweiterungsstudie:

Alle Patienten, die die Behandlung in der 24-wöchigen Studie abschließen, erhalten unabhängig von der Behandlungsaufgabe die Möglichkeit, sich für eine Rollover-Studie anzumelden, bei der alle Patienten das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-659 erhalten. Alle Patienten, die die Studie zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse abgeschlossen hatten, entschieden sich für die Open-Label-Verlängerungsstudie.

Über die VX-659 Phase-3-Studie bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen

Die heute bekannt gegebenen Daten für Menschen mit zwei F508del-Mutationen stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studie, die eine vierwöchige Behandlung mit der dreifachen Kombination von VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor im Vergleich zu Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor auswertete. Die Studie randomisierte 111 Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter, die zwei F508del-Mutationen aufweisen. Alle Patienten erhielten Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor während eines 4-wöchigen Anlaufs vor der Randomisierung, und alle 111 Patienten, die randomisiert wurden, erhielten mindestens eine Dosis entweder von der dreifachen Kombination aus VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor oder Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor. Der primäre Endpunkt der Studie war die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert (Ende des 4-wöchigen Tezacaftor/Ivacaftor-Anlaufs) in Woche 4 der 3-fachen Kombination von VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor. Die heute veröffentlichten Daten spiegeln die Topline-Daten der primären Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse wider, die nach Abschluss der Studie von allen (n=111) Patienten durchgeführt wurde. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil in dieser Studie unterstützt die mögliche Einreichung einer NDA für das VX-659 Triple Combination Regime für Patienten mit zwei F508del-Mutationen.

Topline-Daten:

Die Daten aus dieser Studie zeigten eine mittlere absolute Verbesserung des ppFEV1 um 10,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4, als VX-659 bei Patienten hinzugefügt wurde, die bereits Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu denen, bei denen Placebo zu Tezacaftor und Ivacaftor (p<0,0001) hinzugefügt wurde, was der primäre Endpunkt der Studie war. Die durchschnittliche absolute Verbesserung von ppFEV1 innerhalb der Gruppe gegenüber dem Ausgangswert für diejenigen, die VX-659 in dreifacher Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, betrug 10,2 Prozentpunkte in Woche 4. Die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 innerhalb der Gruppe gegenüber dem Ausgangswert für diejenigen, die Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, betrug 0,3 Prozentpunkte in Woche 4.

Das VX-659 Dreifach-Kombinationsschema wurde in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen. Alle 111 Patienten, die in der Studie randomisiert wurden, absolvierten die 4-wöchige Behandlung mit der Dreifachkombination.

Um die Integrität der laufenden Phase-3-Studien mit VX-659 und VX-445 zu erhalten, beabsichtigt Vertex, bis zur zweiten Jahreshälfte 2019 nach Abschluss der Phase-3-Studien mit VX-659 und VX-445 zu warten, um zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für diese Studie, einschließlich wichtiger sekundärer Endpunkte, zu veröffentlichen.

Open-Label Erweiterungsstudie:

Ähnlich wie in der Studie an Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation erhielten alle Patienten, die die Behandlung abgeschlossen hatten, unabhängig von der Behandlungszuweisung die Möglichkeit, sich für eine Rollover-Studie anzumelden, bei der alle Patienten die Dreifachkombinationmit VX-659 erhielten. Von den 111 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, entschieden sich 110 für die Open-Label-Verlängerungsstudie.

Anmeldung für die VX-445 Phase-3-Studien abgeschlossen

Vertex gab heute bekannt, dass es die Registrierung für die beiden Phase-3-Studien abgeschlossen hat, in denen die dreifache Kombination von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor bei Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation sowie bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen untersucht wurde. Die Studiendesigns sind die gleichen wie bei dem oben genannten Phase-3-Programm VX-659.

Analog zum VX-659-Programm wurde die Phase-3-Studie des VX-445-Tripelkombinationsschemas bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation mit einer vordefinierten Zwischenanalyse konzipiert, um den primären Endpunkt von ppFEV1 in Woche 4 in den USA zu bewerten. Daten aus der Zwischenanalyse VX-445 werden für das erste Quartal 2019 erwartet. Ähnlich wie bei VX-659 erwartet Vertex, im ersten Quartal 2019 nur die Topline-Ergebnisse für die primären 4-Wochen-Wirksamkeitsendpunkte der VX-445 Phase-3-Studien zu veröffentlichen und ob das beobachtete Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil eine mögliche NDA-Einreichung unterstützt. Vertex beabsichtigt, zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, einschließlich wichtiger sekundärer Endpunkte, für die VX-445-Studien in der zweiten Jahreshälfte 2019 nach Abschluss der Phase-3-Studien VX-659 und VX-445 offenzulegen.

Einreichungen zur Zulassung außerhalb der USA

Die Daten aus diesen Studien zu VX-659 und VX-445 werden auch für Zulassungsanträge außerhalb der USA verwendet, die für Ende 2019 geplant sind.