Quelle / leicht gekürzte Übersetzung ohne Gewähr (Abbildungen von Spyryx Biosciences unverändert übernommen, sie erklären sich auch ohne Übersetzung ganz gut). Der in der Quelle angegebene Link für eine eingehende Erklärung des Begriff ENaC wurde auf einen deutschsprachigen Wikipedia-Artikel umgesetzt.

Mukoviszidose ist eine komplizierte Erkrankung. Den Patienten wird gelehrt, dass Mutationen in ihren CFTR-Proteinen (Cystic Fibrosis Transmembran Conductance Regulator) zu vielen der Symptome und Krankheitsverläufen führen. Aber auch viele andere Proteine und biologische Prozesse, die den Verlauf unserer Erkrankung bestimmen, wurden erforscht.

Der epitheliale Natriumkanal (ENaC) ist ein Beispiel für einen weiteren Ionenkanal, der bei Mukoviszidose eine Rolle spielt. Im Folgenden wird die Rolle von ENaC bei Mukoviszidose erklärt und eine mögliche Behandlungsstrategie diskutiert, die jedem Menschen mit Mukoviszidose unabhängig von seiner CFTR-Mutation helfen könnte.

Es ist unerlässlich, dass Behandlungen für alle Patienten mit CF erforscht werden, nicht nur für diejenigen, die CFTR-Modulator-Medikamente zur Verfügung haben. CF-Genotypen sind kompliziert und viele Mutationen werden in naher Zukunft noch nicht therapierbar sein.

Das ENaC-Protein

CFTR und ENaC sind Ionenkanäle, die sich auf der Oberfläche von Zellen in der Lunge befinden. Ionenkanäle bewegen Ionen wie Natrium und Chlorid durch die Zellen. Zusätzlich regulieren diese Kanäle die Flüssigkeitsmenge in der Lunge. Diese Flüssigkeit ist wichtig, um den Schleim befeuchtet und frei beweglich zu halten, weshalb Menschen mit CF oft einen Medikamentencocktail einatmen, damit sich der zu eingedickte Schleim aus der Lunge lösen kann.

Das CFTR, das hilft, der Lungenoberfläche Flüssigkeit hinzuzufügen, funktioniert bei CF nicht richtig, während ENaC, das Flüssigkeit von der Lungenoberfläche entfernt, zu viel arbeitet. Dies führt zur Austrocknung des Schleims und ermöglicht ihm, sich in der Lunge zu sammeln. Diese Ansammlung von dehydriertem Schleim bietet die ideale Umgebung, um die Entwicklung von Infektionen zu unterstützen, die viele von uns bekämpfen (Abbildung Figure 1).

Da ENaC unabhängig von einer CF-Mutation an der Hydratation des Schleims beteiligt ist, haben Wissenschaftler und Kliniker seit langem versucht, Therapien zu entwickeln, um seine Aktivität zu hemmen. Die Idee war schon immer, dass die Hemmung von ENaC die Hydratation des Schleims verbessern und die Infektion der Lunge verringern würde, indem sie den Aufbau von dehydriertem Schleim verhindert.

Da die ENaC-Funktion unabhängig von der CFTR-Mutation ist, könnte eine solche Therapie von allen CF-Patienten angewendet werden. Frühe Versuche, ENaC zu hemmen, wurden durch die kurze Wirkungsdauer dieser Therapien und in einigen Fällen durch Toxizität eingeschränkt.

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass der Kampf um die Heilung von CF an mehreren Fronten stattfinden wird. Erwachsene mit CF können nicht erwarten, dass CFTR-Modulatoren allein dazu beitragen, den Schaden zu überwinden, der sich über Jahre hinweg angesammelt hat. Deshalb hat mich die folgende Studie begeistert: Wenn sie erfolgreich ist, könnte sie als neue Möglichkeit dienen, einen anderen Weg gegen den eingedickten Schleim zu beschreiten.

Der Mechanismus von SPX-101

Spyryx Biosciences hat SPX-101 entwickelt, ein inhalatives Peptid, das anders wirken soll als bisherige ENaC-Therapien. Anstatt den ENaC-Kanal quasi wie mit einem Stopfen im Abfluss zu blockieren, zielt SPX-101 darauf ab, ENaC von der Oberfläche von Atemwegszellen zu entfernen. Dadurch würde die ENaC-Aktivität reduziert und die Hydratation der Atemwege wiederhergestellt, so die Hoffnung. Dadurch würde die Schleimabfuhr aus den Atemwegen verbessert.

Dieser Mechanismus war in Tiermodellen vielversprechend und wird nun in klinischen Studien getestet. Im Juni 2017 präsentierte Spyryx Daten aus einer klinischen Phase-1-Studie (NCT03056989), die „die klinische Sicherheit und Verträglichkeit von SPX-101 für bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen im Alter von 18-50 Jahren ohne Vorgeschichte von Atemwegserkrankungen und mit normaler Lungenfunktion zeigte“, heißt es in einer Pressemitteilung des Unternehmens.

Eine Phase-2-Studie namens HOPE-1 (NCT03229252) wird derzeit in Kanada, Großbritannien, Frankreich und Portugal durchgeführt. Die 28-tägige placebokontrollierte Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von SPX-101 bei der Behandlung von CF weiter testen.

SPX-101-Studien

Im Folgenden sind einige der Modelle, die Spyryx verwendet, um die Fähigkeit von SPX-101 anzuzeigen, die Schleimbewegung zu erhöhen.

Zunächst testete Spyryx die Fähigkeit von SPX-101, die Schleimbewegung in einem CF-Mausmodell zu erhöhen. Die Ergebnisse wurden in einer Studie mit dem Titel „SPX-101 Is a Novel Epithelial Sodium Channel-targeted Therapeutic for Cystic Fibrosis That Restores Mucus Transport“ im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine veröffentlicht. (Hinweis: Alle Prüftherapien, die in die klinische Prüfung gehen, beginnen mit Tiermodellen, bevor sie bei Patienten durchgeführt werden. Einige Autoren dieser Studie berichteten, dass sie mit Spyryx verbunden sind.

Der Vergleich der ersten beiden Balken in Abbildung Figure 2 zeigt, dass das CF-Mausmodell weniger Schleimbewegungen aufweist als ein Wildtyp-Tier ohne CF. Bei der Behandlung mit einer Einzeldosis SPX-101 zeigte sich, dass die Schleimbewegung im CF-Mausmodell verbessert werden konnte – fast wieder auf das Niveau einer Maus ohne CF. Hier zeigte sich die potentielle Leistungsfähigkeit von SPX-101 gegenüber herkömmlichen ENaC-Inhibitoren.

In Abbildung Figure 3 unten zeigt die Grafik die Geschwindigkeit, mit der sich der Schleim über die Zeit bewegt. Zu Beginn des Versuchs werden die Tiere mit einem Inhibitor von CFTR behandelt. Die Zugabe dieses Inhibitors blockiert die CFTR-Funktion und reduziert die Schleimgeschwindigkeit ähnlich wie bei CF.

Vier Stunden nach Zugabe des CFTR-Inhibitors wurden die Tiere entweder mit Kochsalzlösung, Amilorid (einem klassischen ENaC-Inhibitor) oder SPX-101 behandelt. Sowohl SPX-101 als auch Amilorid zeigten eine signifikante Erhöhung der Schleimgeschwindigkeit im Vergleich zur Kontrolle unmittelbar nach der Behandlung, so die Studie. Nur SPX-101 schien in der Lage zu sein, diese Geschwindigkeit nachhaltig, also über viele Stunden aufrechtzuerhalten.

Während die Studie voranschritt, blieb bei SPX-101 die Zunahme der Schleimgeschwindigkeit konstant, bemerkten die Autoren. Im Gegensatz dazu waren die positiven Effekte von Amilorid nicht nachhaltig und die Schleimbewegung fiel bis zum Ende der Studie auf ein krankhaftes Niveau zurück.

Ende der Übersetzung.

Boehringer Ingelheim…

…ist übrigens mit BI 443651 ebenfalls an einer inhalativen Substanz zur Aktivierung des ENaCs dran: Link zur Studie. PDF-Datei der Patientenaufklärung zur BI-Studie.