| Vorbemerkung: CFTR befindet sich im ganzen Körper, eine gestörte Funktion kann sich also vielfältig äußern. Allerdings liegt die Hauptgefahr der CF in vielen Fällen erst einmal in einer langfristigen, irreparablen Schädigung der Lunge. Entzündungsprozesse in der Lunge beeinflussen über den induzierten „Stress“ den ganzen Körper (etwa über den Cortisolspiegel). Blutzuckererhöhungen etwa und Gelenkschmerzen, erhöhter Kalorienbedarf bei gleichzeitig verringertem Appetit können in der fortschreitenden Lungenerkrankung ihren Ursprung haben.
Auch viele Antibiosen bringen nicht nur bei den „üblichen Verdächtigen“ wie Medikamenten mit der Endung -floxacin (sogenannten Fluorchinolonen) den ganzen Körper betreffende Probleme mit sich. Durch die antibiotikabedingte Verarmung der Vielfalt der Mikrobiota in Lunge, Nebenhöhlen und vor allem auch Darm, ergeben sich eine Vielfalt von Problemen, die Gegenstand aktueller Erforschung sind. Nach häufig unverzichtbaren Antibiosen braucht es viel zu lange, bis sich die Mikrobiota davon erholt haben, zunehmende Resistenzen erschweren früher oder später den neuerlichen Einsatz von Antibiotika. Bisher verfügbare CFTR-wirksame Medikamente, die sogenannten CFTR-Modulatortherapien sind zudem aufgrund genetischer Inkompatibilität oder nicht behebbarer Verträglichkeitsprobleme nicht für alle Patient:innen geeignet und weltweit betrachtet für viele Menschen nicht zugänglich, da viele Gesundheitssysteme die Kosten dafür nicht stemmen können. Da sind Ansätze, die vielleicht das Problem noch mehr an der Ursache anpacken, wenn auch nicht im ganzen Körper, wie die Gentherapie, immer willkommen. Ein solcher kommt nun endlich in die klinische Erprobung, nachdem er in Tierversuchen ausgezeichnete Ergebnisse erzielte… |
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Krystal Biotech erwartet bis zum Frühherbst den Start einer klinischen Phase-1-Studie zur Erprobung von KB407 bei Mukoviszidose (CF), nachdem sich die inhalative Gentherapie bei nicht-menschlichen Primaten als sicher und gut verträglich erwiesen hat.
Laut Krystal werden die positiven Ergebnisse einer abgeschlossenen Toxikologie-Studie den erforderlichen Forschungs- und Zulassungsantrag (Investigational New Drug Application) bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) unterstützen. Wenn die FDA grünes Licht gibt, kann Krystal eine erste klinische Studie mit KB407 durchführen.
Es wird erwartet, dass diese Studie irgendwann zwischen Juli und September beginnen wird, sagte das Unternehmen.
„Der erfolgreiche Abschluss dieser GLP (Good Laboratory Practice) Toxikologie- und Biodistributionsstudie ist ein wichtiger Meilenstein nicht nur für KB407, sondern auch für unser aufstrebendes Lungenportfolio“, sagte Suma Krishnan, Krystals Gründer und Chief Operating Officer, in einer Pressemitteilung. Mit GLP ist eine Reihe von Qualitäts- und Integritätsstandards für präklinische Studien gemeint, während die sogenannte Biodistribution die Verteilung eines bestimmten Wirkstoffs im Körper untersucht.
Mukoviszidose ist eine vererbbare Krankheit, die durch Mutationen im CFTR-Gen entsteht, die ein defektes CFTR-Protein hervorbringen. Das defekte Protein führt zu einer Ablagerung von zähem Schleim in Geweben und Organen, darunter auch in den Atemwegen der Lunge.
KB407 ist eine inhalative Therapie, die zwei gesunde Kopien des CFTR-Gens mit Hilfe einer modifizierten Version des Herpes-Simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) direkt in das Lungengewebe der Patienten bringt. Das modifizierte Virus ist für die Patienten sicher.
Im Labor konnte gezeigt werden, dass die Behandlung die normale CFTR-Proteinproduktion in kultivierten Lungenzellen wiederherstellt. In Studien an Mäusen und Primaten erwies sich KB407 als sicher und wirksam bei der Bereitstellung gesunder CTFR.
Basierend auf diesen präklinischen Daten führte Krystal Biotech eine Studie an nicht-menschlichen Primaten durch, bei der KB407 dreimal wöchentlich verabreicht wurde. Die Studie umfasste insgesamt 36 Tiere – 10 erhielten eine hohe Dosis der Therapie, 10 eine niedrige Dosis und 10 eine leere HSV-1-Vektor-Kontrolle. Sechs der Tiere erhielten Luft.
Die wiederholten Dosen von KB407 waren gut verträglich, wobei auch bei der höchsten getesteten Dosis keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden.
Nach der Behandlung wies die Gewebeanalyse KB407 im gesamten Lungengewebe nach, einschließlich in den Bronchiolen – verzweigten Atemwegen – und Alveolen oder Luftsäcken. In anderen Geweben wurde wenig bis gar kein Vektor gefunden. Weitere Analysen ergaben, dass der Vektor speziell in die Zellen gelangt, die die Atemwege der Lunge auskleiden.
Sowohl die Aktivität des Vektors als auch die des CFTR-Gens blieben im Lungengewebe mindestens bis 28 Tage nach der letzten Dosis erhalten, was darauf hindeutet, dass die Wirkung der Behandlung anhaltend ist.
Nach Angaben des Unternehmens soll eine Phase-1-Studie mit KB407 im dritten Quartal 2021 beginnen.
Krystal entwickelt außerdem KB408, eine potenzielle inhalative Gentherapie für die Behandlung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels. Das Unternehmen wird sich dieses Jahr mit der FDA treffen, um die nächsten Schritte in der Entwicklung von KB408 festzulegen.
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