| Vorbemerkung: Es wird über eine durchaus interessante Entwicklung berichtet.
Das europäische HIT-CF-Projekt (Human Individualized Therapy of CF) wird von eine ganzer Reihe Firmen unterstützt, unter anderem auch Proteostasis Inc. aus Boston/USA. Wir sehen eine Doppelstrategie. Das Engagement konzentriert sich einerseits vordergründig auf die Versorgung der „restlichen 10%“, die von den Vertex-Medikamenten nicht abgedeckt werden. Andererseits erhofft sich Proteostasis unter Hinweis auf den „zwangsläufigen“ Übergang von der Präzisionsmedizin (CFTR-Modulatortherapie nach Mutationen sortiert) hin zur personalisierten Medizin (Modulatortherapie nach individuell angefertigtem Patientenorganoid) sicherlich doch noch die Tür zum Markt der „90%“ aufzustoßen. Proteostasis kann allerdings ausgerechnet für die Patienten mit Klasse-1-Mutationen, bei denen kein CFTR-Protein kodiert wird, anbieten! Von daher hätte Vertex eigentlich auch am HIT-CF-Projekt teilnehmen können – wenn zwei Dinge zugetroffen hätten: ein Interesse des HIT-CF-Konsortiums sowie ein Interesse von Vertex, mit Organoiden zu experimentieren und so auch auf das Pferd der personalisierten Medizin aufzuspringen. Wir meinen, dass vor dem Hintergrund der bald kommenden viel lauteren Debatte über Therapiekosten, tatsächlich irgendetwas geschehen muss, um den Markt dynamischer aufzubrechen. Ob der o.g. Ansatz des derzeit einzigen ernstzunehmenden Vertex-Konkurrenten Proteostasis etwas taugt, wird sich zeigen. Vertex wird seinen erheblichen Startvorteil gemäß den Marktregeln für lange Zeit ausnutzen können (Stichwort: Erfüllung eines unmet medical need = unerfülltes medizinisches Bedürfnis, was besondere Zulassungsmechanismen und Monetarisierungsmöglichkeiten einmalig freisetzt). Dieses Problem für die Kostenträger wird wahrscheinlich doch nur der Gesetzgeber lösen können, nach dem der Ruf in den nächsten zwei Jahren sehr vernehmlich werden wird. Zu dem Thema sei noch einmal die Lektüre Here comes the sun empfohlen, besonders unter folgender Überschrift: Bereits verfügbare Modulatortherapien schaffen neues Problem. |
Quelle / Übersetzung ohne Gewähr
Proteostasis auf dem Vormarsch zur Entwicklung einer Strategie für Organoide für die personalisierte Medizin bei CF-Patienten mit seltenen Mutationen
Ein Projekt zur personalisierten Medizin, das auf der Verwendung von Organoiden oder „Mini-Organen“ von Mukoviszidose-Patienten (CF) mit seltenen Mutationen basiert, ist auf dem Weg, bis Ende April Proben von 500 Menschen mit CF zu sammeln, kündigte Proteostasis Therapeutics an.
Die Organoide werden als Plattform für die Entwicklung personalisierter Medikamente verwendet und sollen helfen, die Reaktionen der Patienten auf die CFTR-Modulatoren von Proteostasis zu vorherzusagen. Die Reaktionen werden dann in einer klinischen Phase-3-Studie namens CHOICES an den jeweiligen Patienten überprüft, so die Forscher.
Der aktuelle Stand der Studie wurde in einem Poster mit dem Titel „Intestinal Organoid Models as a Path for Personalized Therapy Development in Cystic Fibrosis“ auf den Keystone-Symposien über Gewebsorganoide, die vom 19. bis 23. Januar in Vancouver, Kanada, stattfanden, vorgestellt.
Mukoviszidose wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, wobei mehr als 2.000 Veränderungen identifiziert wurden. F508del ist die häufigste ursächliche Mutation bei CF, wobei fast 90% der CF-Patienten mindestens eine CFTR-Kopie mit dieser Veränderung tragen. Jede Person hat zwei Kopien dieses Gens, eine von jedem Elternteil geerbt.
Die Therapien für CF sind auf die Art der Mutation zugeschnitten, die eine Person trägt, aber die derzeit verfügbaren – alle von Vertex Pharmaceuticals – decken nur eine begrenzte Anzahl von Mutationen ab. Zu den derzeit verfügbaren Therapien gehören Orkambi (Ivacaftor/Lumacaftor), das Menschen mit der F508del-Mutation in beiden Kopien des CFTR-Gens verschrieben wird; Kalydeco (Ivacaftor), das für die Behandlung von 38 verschiedenen Mutationen zugelassen ist; Symdeko (Ivacaftor/Tezacaftor, in Europa als Symkevi vermarktet), das bei Patienten mit der F508del-Mutation in beiden Kopien des CFTR-Gens oder mindestens einer von 26 spezifischen Mutationen verwendet wird; und Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor), das Menschen mit mindestens einer F508del-Mutation verabreicht wird.
Damit bleiben jedoch mindestens 10% der CF-Patienten – diejenigen, die andere Mutationen im CFTR-Gen tragen, sogenannte ultra-rare Mutationen – ohne eine zugelassene Therapie. Nach Angaben von Proteostasis umfasst diese Patientenpopulation allein in Europa etwa 2.300 Erwachsene.
Proteostasis ist Teil einer EU-Initiative mit dem Namen HIT-CF (Human Individualized Therapy of CF). Dieses Konsortium aus akademischen, klinischen und industriellen Partnern verwendet Organoide mit seltenen Mutationen, die von CF-Patienten stammen, mit dem Ziel, neue Therapien für Personen zu entwickeln, die für die derzeitigen Standardtherapien mit CFTR-Modulatoren nicht in Frage kommen.
Organoide sind aus Stammzellen gewonnene menschliche „Mini-Organe“. In diesem Fall werden die Organoide aus Rektalbiopsien von CF-Patienten mit ultraseltenen Mutationen gezüchtet. Diese so genannten Mini-Organe ahmen die genetischen und phänotypischen Profile der erkrankten Gewebe getreu nach und sind daher ein hervorragendes Mittel, um die Reaktionsfähigkeit der Patienten auf die CFTR-Modulatoren zu testen – Verbindungen, die direkt auf das fehlerhafte Protein wirken, das CF verursacht.
„Der Zugang zu CFTR-Modulatoren wird in Europa entweder dadurch erschwert, dass Patienten aufgrund ihres Genotyps nicht für zugelassene Medikamente in Frage kommen oder dass zugelassene Medikamente aufgrund ihrer hohen Kosten nicht erstattet werden“, sagte Cornelis K. van der Ent, Professor am Wilhelmina-Kinderkrankenhaus des Universitätsklinikums Utrecht in den Niederlanden und Projektkoordinator des HIT-CF, in einer Pressemitteilung.
„Ein auf Organoid-Assays basierender Ansatz der personalisierten Medizin bietet das Potenzial einer neuen, entscheidungsunterstützenden Technologie, um klinische Entscheidungen zu treffen und jedem Patienten CFTR-Modulatoren zur Verfügung zu stellen, die zu seinem höchstmöglichen Nutzen führen“, sagte van der Ent.
Zu den CFTR-Modulatoren von Proteostasis gehören der Dirocaftor, bisher bekannt als PTI-808, der CFTR-Korrektor Posenacaftor (PTI-801) und der CFTR-Verstärker Nesolicaftor (PTI-428).
Nach den im Poster präsentierten Daten wurden im Rahmen des HIT-CF-Projekts bisher 329 Biopsien gesammelt, und die Erfolgsrate bei der Etablierung von Organoiden liegt bei etwa 95%.
Wichtig ist, dass die Forscher auf dem richtigen Weg sind, die Gewebesammlung – für insgesamt 500 Proben – bis April abzuschließen. Patienten mit Mutationen, die zum Ausbleiben des CFTR-Proteins führen, werden von der Studie ausgeschlossen.
Die Identifizierung von Organoiden von CF-Patienten, die auf die therapeutischen Wirkstoffe positiv ansprechen, ist ein erster Schritt, um festzustellen, ob diese Miniorgane zur Personalisierung der Behandlung von Menschen mit CF eingesetzt werden können.
Auf der Grundlage der Reaktionen der Organoide wählen die Forscher eine Gruppe von Patienten aus, die in eine konfirmatorische klinische Studie der Phase 3, Crossover-Studie auf der Grundlage des individuellen Ansprechens auf menschliche Organoide bei Mukoviszidose – Wirksamkeitsstudie, aufgenommen werden sollen. Diese CHOICES-Studie wird die CFTR-Modulatoren von Proteostasis und ihre Kombinationen untersuchen.
Die Ergebnisse der CHOICES-Studie könnten helfen, potenzielle personalisierte Therapien für CF-Patienten mit seltenen Mutationen zu identifizieren.
„Mit Fortschritten bei Modellen wie den Organoid-Tests, die zur Vorhersage der Wirksamkeit von CFTR-Modulator-Behandlungen eingesetzt werden, ist der Übergang von der Präzisions- zur personalisierten Medizin bei dieser Krankheit zwangsläufig“, sagte Dr. Geoffrey Gilmartin, Chief Medical Officer von Proteostasis Therapeutics. „Wesentlich für diesen Übergang ist die Einführung von mehr therapeutischen Optionen, die die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten und Ärzte erweitern“.
Daten aus einer früheren Phase-2-Studie, in der die Dreifach-Kombination bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation getestet wurde, zeigten, dass die Therapie zu signifikanten Verbesserungen der Lungenfunktion führte.
Vorläufige Ergebnisse einer Dirocaftor- und Posenacaftor-Kombination, die bei Organoiden mit ultra-roten Mutationen eingesetzt wurde, zeigten nun, dass 31% der bewertbaren Organoide auf die Behandlung ansprachen. Die Daten zeigten auch, dass diese Ergebnisse besser waren als die in der Literatur mit Orkambi bei Organoiden mit der F508del-Mutation in beiden CFTR-Kopien berichteten Reaktionen.
Proteostasis plant, in Zukunft auch die dreifache Kombination der CFTR-Modulatoren von Proteostasis zu testen und Mitte 2020 die CHOICES-Studie zu starten.
„Als einziges Unternehmen im HIT-CF-Konsortium mit einer proprietären Kombination neuartiger CFTR-Modulatoren, die positive Phase-2-Daten gezeigt haben, sind wir weiterhin sehr enthusiastisch über den Fortschritt und die Übertragung dieser Ergebnisse auf die Klinik in der CHOICES-Studie“, sagte Gilmartin.
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