Französische Studie zeichnet differenziertes Bild vom Orkambi-Risiko/Nutzen

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Französische Studie: Orkambi von definitivem Nutzen, aber offensichtliches Risiko für Patienten, die es nicht vertragen können

Die Behandlung mit Orkambi (Lumacaftor/Ivacaftor) kann die allgemeine Gesundheit bei Jugendlichen und Erwachsenen mit Mukoviszidose effektiv verbessern, aber ihre Anwendung kann für diejenigen, die die Therapie nicht vertragen, riskant sein, so eine Studie über ihre Verwendung bei fast 850 CF-Patienten in ganz Frankreich.

Gut 18% dieser Patienten brachen Orkambi aufgrund von Atemwegs- und anderen Nebenwirkungen ab, verglichen mit etwa 5% in klinischen Studien, die zu seiner Zulassung geführt hatten.

Die Studie „Real-Life Safety and Effectiveness of Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis“ wurde im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine veröffentlicht.

Orkambi wurde von Vertex Pharmaceuticals entwickelt, um die zugrunde liegende Ursache von CF anzugehen und die Aktivität des CFTR-Proteins wiederherzustellen.

Seine Wirksamkeit wurde in mehreren klinischen Studien an Patienten ab 12 Jahren nachgewiesen, die zwei Kopien (eine von jedem Elternteil geerbt) der F508del CFTR-Mutation – der häufigsten Ursache von CF – trugen.

Unterstützt von diesen Ergebnissen genehmigten sowohl die US-amerikanische Food and Drug Administration als auch die Europäische Arzneimittelbehörde im Jahr 2015 die Verwendung von Orkambi. Seitdem wurde die Anwendung auf jüngere Gruppen von Kindern ausgeweitet, die von CF betroffen sind.

Jüngste Daten, die in realitätsnahen Auswertungen des Einsatzes von Orkambi gesammelt wurden und die zu höher als erwarteten Behandlungsabbrüchen führten, haben einige Zweifel an seinem Nutzen für CF-Patienten geweckt.

„[D]ie Größenordnung der Wirkung auf das prozentual vorhergesagte erzwungene Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (ppFEV1), die geringe Verbesserung des Ernährungsstatus und der begrenzte Einsatz von Begleitbehandlungen zur Reduzierung von Exazerbationen haben Zweifel an den klinischen Vorteilen von Lumacaftor-ivacaftor geweckt“, so die Studie.

Forscher in Frankreich überprüften die Gesundheitsergebnisse von 845 CF-Patienten – 292 Jugendliche und 553 Erwachsene -, die mit Orkambi behandelt wurden, und beobachteten ein Jahr lang in 47 CF-Zentren im ganzen Land. Alles begann mit der Behandlung zwischen dem 1. Januar und dem 31. Dezember 2016 und wurde bei der Einleitung und wieder ein, drei, sechs und 12 Monate später untersucht. Ihr Gewicht und ppFEV1 – die Luftmenge, die in einer Sekunde forciert ausgeatmet wurde – gehörten zu den aufgezeichneten Veränderungen.

In diesem Jahr setzten 641 Patienten (75,6%) die Behandlung mit Orkambi fort, während 39 (4,6%) die Behandlung stoppten und dann wieder aufnahmen (intermittierende Behandlung) und 154 (18,2%) sie vollständig stoppten (unterbrochene Behandlung).

Mehr Erwachsene haben die Einnahme von Orkambi eingestellt (23,5%) als Jugendliche (8,2%). Die beiden Hauptgründe für ein vollständiges oder vorübergehendes Anhalten waren Atembeschwerden und nicht atembedingte Probleme wie Verdauungsstörungen, Müdigkeit und Kopfschmerzen.

Die Analyse ergab eine bessere Lungenfunktion, gemessen mit ppFEV1, mit einer „absoluten Veränderung“ von 2,7% in ppFEV1 bei Patienten, die weiterhin Orkambi verwenden.

Eine bessere Lungengesundheit wurde sowohl bei Patienten mit Dauereinsatz festgestellt (eine Verbesserung von 3,67% bei ppFEV1), als auch bei Patienten, die abgebrochen, dann aber in die Therapie zurückgekehrt sind (eine Verbesserung von 2,36%). Aber bei Patienten, die die Einnahme von Orkambi wegen Nebenwirkungen eingestellt haben, wurde ein Rückgang der Lungenfunktion beobachtet, mit einer Verschlechterung der ppFEV1-Werte – ein durchschnittlicher Rückgang um 1,36% – nach 12 Monaten.

Es wurde festgestellt, dass die Gewichtszunahme bei Patienten mit kontinuierlicher Anwendung konstant und regelmäßig ist und bei denen, die angehalten und neu gestartet wurden, langsamer ist und nach einem Jahr insgesamt einen durchschnittlichen Zuwachs von 2,1 kg (4,6 lbs) erreicht. Keine Gewichtszunahme wurde bei Erwachsenen beobachtet, die die Einnahme von Orkambi vollständig eingestellt haben, aber eine begrenzte Zunahme wurde bei Jugendlichen beobachtet, die die Einnahme eingestellt haben.

Es wurde auch festgestellt, dass Orkambi den Bedarf an zusätzlichen Therapien begrenzt, was sich in einer Verringerung der Anzahl der intravenösen Antibiotikabehandlungen – insgesamt eine Verringerung um 35% – zeigt, die die Patienten nach der Einnahme von Orkambi im Vergleich zu vor der Anwendung einnahmen. Diese Verringerung war besonders deutlich bei denjenigen, die eine Dauerbehandlung erhielten, und nicht wirklich sichtbar bei denjenigen, die dauerhaft aufhörten.

Wiederholte Gesundheitseinbrüche, die im Jahr vor dem Einsatz von Orkambi eine antibiotische Behandlung erfordert hatten, und „schwere Atemwegserkrankungen“, wie sie in einem beginnenden ppFEV1 von weniger als 40% beobachtet wurden, waren „unabhängige“ Indikatoren für einen möglichen Behandlungsabbruch, wie die Studie ergab.

„Für Patienten, die in der Lage sind, den Lumacaftor-Ivacaftor[Orkambi] fortzusetzen, gibt es eine klinisch signifikante Verbesserung der Atemwegserkrankungen und des Ernährungsstatus“, sagte Dr. Pierre-Régis Burgel, Hauptautor der Studie, in einer Pressemitteilung.

Das Team betonte jedoch: „Erwachsene, die den Lumacaftor-Ivacaftor, oft aufgrund von Nebenwirkungen, eingestellt haben, wurden mit hohem Risiko einer klinischen Verschlechterung gefunden“.

Fast 1 von 5 Patienten (18,2%) konnte Orkambi aufgrund von Nebenwirkungen nicht vertragen. Diese Rate, sagten die Forscher, ist höher als die in den klinischen Studien von Orkambi, in denen weniger als 5% der Patienten die Behandlung eingestellt haben. Sie führten diesen Befund denjenigen in dieser Studie zu, die zu Beginn eine schlechtere Lungenfunktion (ein ppFEV1 von 40% oder weniger) und einen allgemeinen Gesundheitszustand (wie bei der Verwendung von Antibiotika) hatten, als bei CF-Patienten, die für eine klinische Studie in Frage kamen.

„Unsere Ergebnisse stellen eine sinnvolle Ergänzung zu randomisierten klinischen Studien dar, in denen die Teilnehmer nach sehr strengen Kriterien ausgewählt wurden“, sagte Burgel.

Diese Daten „unterstrichen die Bedeutung großer realer Studien zur Beurteilung des Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils neuartiger Therapien, da Patienten, die in Post-Marketing-Studien behandelt werden, oft eine reduzierte Lungenfunktion und eine weniger stabile Erkrankung aufweisen, die durch höhere Exazerbationsraten gekennzeichnet ist als die in klinischen Studien“, schrieben die Forscher.

Sie schlugen vor, dass geeignete CF-Patienten mit schwerer Erkrankung, die Orkambi nicht vertragen können, „einen schnelleren Zugang zu[Symdeko] Tezacaftor-Ivacaftor (der in Frankreich derzeit nicht verfügbar ist) oder zu einer dreifachen Kombinationstherapie (sobald sie verfügbar ist) erhalten“.

Zusätzliche Studien im „Real-World-Setting“ sind notwendig, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Orkambi und anderen CFTR-Modulatoren weiter zu untersuchen, schlussfolgerten sie.