„So wie ein einfaches prothetisches Gerät eine Menge Funktionen für diejenigen wiederherstellen kann, denen ein Gliedmaß fehlt, haben wir festgestellt, dass Amphotericin zwar keine perfekte Nachahmung des CFTR-Proteins ist, aber als Bicarbonatkanal fungieren und Abwehrmechanismen in der Flüssigkeit an der Atemwegsoberfläche wiederherstellen kann“
„Vielleicht besonders für Menschen interessant, für die CFTR-Modulatoren nicht funktionieren“.
Wir meinen: aufgrund der Tatsache, dass hier tatsächlich ein gut erprobtes und verträgliches inhalatives Medikament bereits lange zur Verfügung steht, ergeben sich relativ kurzfristig Perspektiven, diesen Ansatz auch ‚real life‘ zu erproben.
Quelle / Übersetzung ohne Gewähr
Mukoviszidose-Behandlung verwendet „molekulare Prothese“ für das fehlende Lungenprotein.
Ein zugelassenes Medikament, das normalerweise zur Behandlung von Pilzinfektionen eingesetzt wird, könnte auch die Arbeit eines Proteinkanals übernehmen, der in der Lunge von Menschen mit Mukoviszidose fehlt und als Prothese auf molekularer Ebene funktioniert, so neue Forschungen der University of Illinois und der University of Iowa.
Mukoviszidose ist eine lebenslange Krankheit, die Patienten anfällig für Lungeninfektionen macht. Es gibt Behandlungen für einige, aber nicht für alle Patienten, und es gibt keine Heilung. Das Medikament stellte die infektionshemmenden Eigenschaften im Lungengewebe, das von menschlichen Patienten gespendet wurde, sowie bei Schweinen mit Mukoviszidose wieder her. Es hat das Potenzial, die erste Behandlung aller Arten von Mukoviszidose zu werden, unabhängig von der genetischen Mutation, die den Proteinmangel verursacht.
Die Forschenden veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Nature.
„Anstatt zu versuchen, eine Gentherapie durchzuführen – die im Lungensystem noch nicht wirksam ist – oder das Protein zu korrigieren, ist unser Ansatz ein anderer. Wir verwenden ein kleines Molekül-Surrogat, das die Kanalfunktion des fehlenden Proteins übernehmen kann, das wir eine molekulare Prothese nennen“, sagt Dr. Martin D. Burke, der Leiter der Studie. Burke ist Professor für Chemie in Illinois und stellvertretender Dekan für Forschung am Carle Illinois College of Medicine.
Gesunde Lungen haben eine Flüssigkeitsschicht auf der Oberfläche der Atemwege, die vor Infektionen schützt. Zellen in der Auskleidung der Lunge scheiden Bicarbonat oder Natron in die Flüssigkeit aus, um sie für eindringende Bakterien unwirtlich zu machen. Bei Menschen mit Mukoviszidose ist jedoch das Protein in der Zellmembran, das das Bicarbonat an die Oberfläche abgibt, genannt CFTR, defekt oder fehlt ganz.
„Der Verlust der CFTR-Kanalfunktion macht die Atemwegsoberfläche sauer und stört die Salzsekretion. Diese Defekte verkrüppeln zwei wichtige Abwehrmechanismen der Lunge: die antibiotische Aktivität der Atemwegsflüssigkeit und die Beseitigung von Schleim. Infolgedessen werden Menschen anfällig für Infektionen“, sagte Studien-Co-Autor Dr. Michael J. Welsh, ein Professor für Innere Medizin an der University of Iowa Carver College of Medicine und ein Forscher des Howard Hughes Medical Institute.
Burkes Gruppe untersucht seit langem die kanalbildenden Eigenschaften eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen, Amphotericin (…). In der neuen Studie haben die Forschenden es als Behandlungskandidat für Mukoviszidose untersucht. Sie fanden heraus, dass Amphotericin Kanäle in der Oberflächenmembran von Lungengewebe bilden kann, das von Menschen mit Mukoviszidose gespendet wurde, die durch verschiedene Mutationen im CFTR-Gen verursacht wurden. Die Kanäle gaben Bicarbonat ab, das sich in den Zellen angesammelt hatte, und brachten den pH-Wert und die Dicke der Flüssigkeit an der Atemwegsoberfläche wieder in den Normalbereich zurück.
Mit einer Version von Amphotericin, die für die Abgabe an die Lunge entwickelt wurde, behandelten die Forschenden auch Schweine mit Mukoviszidose. Sowohl in den Experimenten am menschlichen Gewebe als auch bei dem von Schweinen, sahen die Forschenden eine Wiederherstellung der infektionsbekämpfenden Eigenschaften in der Flüssigkeitsauskleidung der Lungenoberflächen.
„So wie ein einfaches prothetisches Gerät eine Menge Funktionen für diejenigen wiederherstellen kann, denen ein Gliedmaß fehlt, haben wir festgestellt, dass Amphotericin zwar keine perfekte Nachahmung des CFTR-Proteins ist, aber als Bicarbonatkanal fungieren und Abwehrmechanismen in der Atemwegsoberflächenflüssigkeit wiederherstellen kann“, sagte Burke.
Im Gegensatz zu Medikamenten, die auf defekte CFTR-Proteine abzielen und daran arbeiten, ihre falsch gefaltete Struktur zu korrigieren, umgeht der molekulare Prothesenansatz das defekte Protein, um neue Kanäle zu bilden – ein wichtiges Merkmal für die 10 Prozent der Menschen mit Mukoviszidose, die das CFTR-Protein völlig vermissen und daher nicht mit Korrekturmitteln behandelt werden können.
„Während viele der neuesten Fortschritte in der Behandlung der Mukoviszidose auf bestimmte Mutationen ausgerichtet sind, würde dieser Ansatz allen Menschen mit Mukoviszidose zugute kommen, unabhängig von der Mutation“, sagt Emily Kramer-Golinkoff, Mitbegründerin der gemeinnützigen Forschungseinrichtung Emily’s Entourage, die die Forschung teilweise finanziert hat. „Zweitens, und vielleicht noch wichtiger, bietet dieser Ansatz die Möglichkeit, ein bestehendes, zugelassenes Medikament umzuwandeln und es schnell in die Klinik zu bringen.“
Als nächstes wird das gemeinsame Forschungsteam von Illinois und Iowa klinische Studien durchführen, um festzustellen, ob Amphotericin, das in die Lunge abgegeben wird, bei Menschen mit Mukoviszidose wirksam ist.
„Da Amphotericin ein bereits zugelassenes Medikament ist, ist der Weg zur klinischen Umsetzung direkter. Es hat sich bereits als sicher erwiesen, wenn es direkt an die Lunge abgegeben wird, und es gelangt nicht in den Rest des Körpers, so dass wir die negativen Nebenwirkungen vermeiden können, für die das Medikament bekannt ist“, sagte Burke. „Wir hoffen, bald klinische Studien durchführen zu können, besonders mit Menschen, für die Korrektoren nichts bringen.“
„Die Mukoviszidose-Gemeinschaft braucht wirklich neue Therapien, um die Belastung durch diese Krankheit zu reduzieren. Wir sind gespannt, wie diese potenzielle Behandlung in Zukunft in klinischen Studien abschneidet“, sagte Dr. James Kiley, der Direktor der Abteilung für Lungenerkrankungen am National Heart, Lung, and Blood Institute, einem Teil des National Institutes of Health, das die Arbeit ebenfalls finanziert hat.
Weitere Literatur:
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