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Die Ergebnisse der Phase-3-Studie ARRIVAL zeigen, dass Kalydeco (Ivacaftor) das Potenzial hat, den Verlauf der Erkrankung bei Kleinkindern mit Mukoviszidose positiv zu beeinflussen.
Die jüngsten Ergebnisse der Studie wurden auf der 41. Konferenz der European Cystic Fibrosis Society (ECFS) diskutiert, die bis zum 9. Juni in Belgrad, Serbien, stattfand. Der Vortrag trug den Titel „Eine Phase 3, 2-teilige, einarmige Studie zur Ivacaftor-Behandlung bei Patienten < 2 Jahre mit einer CFTR-Gating-Mutation: Ergebnisse der ARRIVAL-Studie bei Patienten von 1 bis 2 Jahren„.
Diese Daten wurden kürzlich auch in der Zeitschrift The Lancet Respiratory Medicine, in der Studie „Ivacaftor treatment of cystic fibrosis in children aged 12 to <24 months and with a CFTR gating mutation (ARRIVAL): a phase 3 singlearm study“ veröffentlicht.
Die ARRIVAL-Studie (NCT02725567) ist eine zweiteilige Studie, an der 25 Kinder im Alter von 12 bis zu 24 Monaten teilnahmen, mit einer von 10 sogenannten Gating-Mutationen – G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D oder R117H -, die eine korrekte Funktion des CFTR-Chloridkanals verhindern.
Im ersten Teil der Studie wurden sieben Kinder im Alter von 12-24 Monaten mit 50 mg oder 75 mg Kalydeco, entwickelt von Vertex Pharmaceuticals, je nach Gewicht alle 12 Stunden für vier Tage zur Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik behandelt. Anschließend behandelten die Forschenden 19 Kleinkinder (eins davon aus dem ersten Teil der Studie) 24 Wochen lang mit 50 mg des CFTR-Potentiators, um seine Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung sehr junger CF-Patienten zu bewerten.
Die Behandlung über 24 Wochen verursachte eine Erniedrigung des mittleren Schweißchlorid Wertes auf etwa ein Drittel des Anfangswertes, von anfänglich 104,1 mmol/L auf einen Mittelwert von 33,8 mmol/L. Der mittlere Schweißchloridwert nach der Behandlung deutet auf eine deutlich verbesserte CFTR-Aktivität hin, da Werte in diesem Bereich nur knapp über dem unteren Normalwert von 30 mmol/L liegen. Erst Wert über 60 mmol/L sind ein diagnostischer Indikator für CF.
Zehn Patienten zeigten einen Rückgang von mehr als 40 mmol/L in der Woche 24, wobei vier dieser Patienten ein Niveau von weniger als 30 mmol/L erreichten.
In explorativen Analysen wurde außerdem die Auswirkung der Kalydeco Behandlung auf verschiedene Laborparameter untersucht, die bei Mukoviszidose Patientin gewöhnlich abnormal sind. In diesen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass 24 Wochen Behandlung mit Kalydeko auch die durchschnittlichen Werte der Pankreaselastase im Stuhl sowie Amylase im Blut normalisieren und Lipase im Serum deutlich senken konnte (alles Zeichen einer Normalisierung der exokrinen Pankreasfunktion, die bei Mukoviszidose Patienten in der großen Mehrheit der Fälle stark gestört ist). Auch die IRT (immunoreactive trypsinogen) Werte, die im Neugeborenenscreening zur Erstdiagnose von Mukoviszidose benutzt werden, wurden durch die Behandlung halbiert.
| Anmerkung des Übersetzers: die folgenden vier Absätze befanden sich ganz unten im Originalartikel, obwohl sie inhaltlich noch zur Kleinkinderstudie gehören… Daher haben wir uns die Freiheit genommen, sie hierher zu verschieben. |
Forschende fanden auch heraus, dass eine frühe Behandlung mit Kalydeco das Niveau mehrerer exokriner Pankreas-Biomarker verbesserte, die häufig zur Bestimmung der CF-assoziierten exokrinen Pankreas-Dysfunktion verwendet werden. Eine Verbesserung der Konzentrationen von fäkaler Elastase, immunreaktivem Trypsinogen, Amylase und Lipase-Enzymen wurde ebenfalls berichtet, was darauf hindeutet, dass Kalydeco das Fortschreiten dieser Verdauungskomplikation in einem frühen Alter verhindern könnte.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der Studie waren Husten, Fieber, erhöhte Leberenzyme und eine laufende Nase, und die meisten waren mild oder mäßig ausgeprägt. Bei zwei Patienten wurde ein gravierender Anstieg des Leberenzymspiegels berichtet, aber nach einer Dosisunterbrechung wurde die Behandlung fortgesetzt.
Im Allgemeinen wurde festgestellt, dass die Behandlung ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist, das mit dem Sicherheitsprofil von Kalydeco in früheren Studien bei älteren Kindern und Erwachsenen mit CF übereinstimmt.
| Anmerkung des Übersetzers: wenn in einer Studie mit einer so kleinen Zahl von 19 behandelten Kleinkindern z.B. zwei mal gravierende Anstiege der Leberenzyme zu verzeichnen waren, wollen wir hoffen, dass sich das nicht abbildet auf größere Patientenzahlen. Insofern können wir den letzten Satz noch nicht so ganz nachvollziehen. Natürlich ist es eine Herausforderung, eine größere Patientenzahl zu bekommen, denn es gibt ja jährlich nicht viele Geburten mit den infrage kommenden Gating-Mutationen. Aber auf etwas wackeligen Beinen steht das jetzt leider auch. Das sagen ja im übernächsten Absatz auch die Macher der Studie. |
„Die auf der ECFS vorgestellten Daten sind ein weiterer Beweis dafür, dass die Behandlung der Ursache von CF das Fortschreiten dieser Krankheit, die früh im Leben beginnt, erheblich verlangsamen kann und unterstreichen die Wichtigkeit, so früh wie möglich mit der Behandlung für berechtigte Patienten zu beginnen“, sagte Reshma Kewalramani, Executive Vice President und Chief Medical Officer bei Vertex, in einer Pressemitteilung.
Die Forschende der Studie betonten jedoch in ihrer Präsentation, wie wichtig es ist, die geringe Zahl der Patienten aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung und das Fehlens einer Vergleichsbehandlung zu beachten. Obwohl diese Punkte die Stärke der Studie bei der Beurteilung von Kalydeco in dieser Patientengruppe einschränken könnten, geht das Unternehmen davon aus, dass die Ergebnisse die Ausweitung der Behandlungsindikation in den USA und Europa unterstützen werden, so dass Kalydeco zukünftig auch zur Behandlung von CF bei Kleinkindern im Alter von 12 bis 24 Monaten eingesetzt werden kann.
Zusätzlich zu den ARRIVAL-Daten präsentierte Vertex in zwei Posterpräsentationen auch aktuelle Ergebnisse des langjährigen Einsatzes von Kalydeco. Daten aus einem US-amerikanischen und einem britischen Register wurden für fünf bzw. vier Jahre nach der Zulassung der Behandlung in jedem Land erhoben.
Da Kalydeco zugelassen ist, wurden keine Sicherheitsbedenken gemeldet.
In den USA zeigte die Analyse der Sterblichkeitsraten, dass weniger Patienten, die mit Kalydeco behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die nicht behandelt wurden, starben. Ein geringerer Anteil der behandelten Patienten benötigte Transplantationen, Krankenhausaufenthalte oder erlitt Exazerbationen der Lunge. In Großbritannien waren die langfristigen Ergebnisse ähnlich.
In beiden Registern war die Prävalenz vieler CF-bezogener Komplikationen, einschließlich bakterieller Lungeninfektionen und Diabetes, bei Kalydeco-behandelten Patienten tendenziell geringer. Es wurde auch gezeigt, dass die Behandlung den Ernährungszustand der Patienten verbessert und die Verschlechterung der Lungenfunktion verlangsamt.
Auf der ECSF 2018 hatVertex auch positive Ergebnisse einer laufenden multinationalen Studie (Großbritannien, Italien, Niederlande) präsentiert, die die Wirksamkeit von Kalydeco bei CF-Patienten mit einer nicht-G551D-Gating-Mutation (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) untersucht. Diese Beobachtungsstudie, genannt VOCAL (NCT02445053), zeigt, dass Kalydeco die Lungenfunktion verbessert, die Rate der Lungenexazerbationen verringert und den Body-Mass-Index (BMI) bei Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich zu einer 12-monatigen Vor-Kalydeco-Periode erhöht.
Die jüngsten klinischen Studienergebnisse von Symdeko (Tezacaftor/Ivacaftor) in der 96-wöchigen EXTEND Phase-3-Rollover-Studie (NCT02565914) wurden ebenfalls vorgestellt. Die Ergebnisse einer Zwischenanalyse nach 48 Behandlungswochen zeigten, dass die Sicherheit und der nachhaltige Nutzen der Lungenfunktion im Einklang mit den Ergebnissen früherer Studien stehen.
Vertex hat auch vielversprechende Phase-1- und Phase-2-Daten zu seinen CFTR-Korrektoren der nächsten Generation VX-440, VX-152 und VX-659 in Kombination mit Tezacaftor (VX-661) und Kalydeco vorgelegt.
Zusammengenommen unterstützen diese Daten das Potenzial der Vertex-Pipeline, die zugrunde liegende Ursache von CF zu behandeln und die Behandlungsmöglichkeiten auf die große Mehrheit der Menschen mit der Krankheit auszuweiten.
„Im vergangenen Jahr haben wir rasche Fortschritte bei der Entwicklung zahlreicher neuer Medikamente erzielt, die die zugrunde liegende Ursache von CF behandeln, und heute sind wir unserem Ziel, Medikamente für alle Patienten mit CF zu entwickeln, näher als je zuvor“, sagte Kewalramani.
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