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Inhalative Gentherapie verbesserte oder stabilisierte in Studie die Lungenfunktion
4D-710 wurde entwickelt, um eine künstliche Version des CFTR-Gens bereitzustellen
Eine Einzeldosis von 4D-710 von 4D Molecular Therapeutics, einem inhalativen Gentherapiekandidaten für Erwachsene mit zystischer Fibrose (CF), verbesserte oder stabilisierte die Lungenfunktion bei drei Patienten in einer klinischen Phase-1/2-Studie.
Neun- bis zwölfmonatige Nachbeobachtungsdaten zeigten, dass das Medikament zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität führte und die Produktion des CFTR-Proteins in Lungengewebeproben wiederherstellte.
In der AEROW-Studie (NCT05248230) werden die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von 4D-710 untersucht. In die Studie sollen bis zu 21 Patienten aufgenommen werden, die für eine Therapie mit CFTR-Modulatoren nicht in Frage kommen oder diese nicht vertragen.
„Dieser Nachweis der Verträglichkeit, der hohen CFTR-Proteinexpression und der frühen klinischen Aktivität bei drei Teilnehmenden ist vielversprechend für die weitere Entwicklung dieses aerosolierten Produktkandidaten zur Behandlung der Mukoviszidose-Lungenerkrankung“, sagte Jennifer Taylor-Cousar, MD, Co-Direktorin des Adult Cystic Fibrosis Program, in einer Pressemitteilung.
„Ich bin sehr ermutigt, dass die beobachtete robuste und konsistente Transduktion zu einer Verbesserung der Lebensqualität und einer Stabilisierung oder Verbesserung der Lungenfunktion bei diesen Personen mit Mukoviszidose führt, die ansonsten keine krankheitsmodifizierende Therapie zur Verfügung haben“, sagte Taylor-Cousar, die auch Direktorin des Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Center, National Jewish Health, in Colorado ist. „Historische Daten deuten darauf hin, dass diese Messungen ohne Behandlung in dieser Population im Durchschnitt zurückgegangen wären.“
4D-710 wird durch einen harmlosen Adeno-assoziierten viralen Vektor (A101) verabreicht und soll eine künstliche Version des CFTR-Gens – dessen Mutationen CF verursachen – bereitstellen, um eine funktionierende Version des CFTR-Proteins zu produzieren. Der Vektor wurde auch entwickelt, um die zähflüssige Schleimschicht zu durchdringen, die die CF-Lungenerkrankung kennzeichnet.
Die Therapie soll die Aktivität des CFTR-Proteins erhöhen, die Schleimproduktion normalisieren und die Lungensymptome lindern, indem sie über ein Aerosol auf die Lungenzellen wirkt.
AEROW prüft zwei verschiedene Dosierungen bei Erwachsenen. Alle neu gemeldeten Daten wurden vor dem Stichtag 12. April erhoben.
Bis zu einem Jahr nach einer ersten Dosis (1E15-Vektorgenom) wurde die Therapie von allen drei Teilnehmenden gut vertragen, ohne behandlungsbedingte Nebenwirkungen, dosislimitierende Toxizitäten oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Eine Patientin berichtete über leichte Halstrockenheit und Müdigkeit während der Verabreichung.
4D-710 zeigt vielversprechende Anzeichen
In Übereinstimmung mit den vier Wochen nach der Behandlung gemeldeten Daten wurden bei allen Teilnehmenden weiterhin alle Lungenproben positiv auf das CFTR-Transgen sowie auf dessen RNA getestet. Dieses Zwischenmolekül transportiert die genetische Information des Gens zur Steuerung der Proteinproduktion.
CFTR-Proteinaktivität wurde in 92-99 % der Epithelzellen beobachtet, die die Atemwege auskleiden. Alle Epithelzelltypen produzierten CFTR, einschließlich Becher-, Basal- und Ziliensäulenzellen. Der Prozentsatz der CFTR-positiven Zellen war deutlich höher als in der normalen Lunge und in von CF abgeleiteten Lungenproben. Die Aktivität wurde auch auf der Atemwegsseite der Zellmembranen bestätigt.
„Die weit verbreitete CFTR-Transgen-Expression, die in allen Lungenproben der Teilnehmenden der ersten Kohorte nachgewiesen wurde, ist ein entscheidender erster Schritt für die Entwicklung von 4D-710, insbesondere angesichts der Signale für klinische Aktivität in dieser CF-Population mit dem höchsten ungedeckten medizinischen Bedarf“, sagte Dr. David Kirn, Mitbegründer und CEO von 4D.
Die Lungenfunktion eines Teilnehmers mit mäßiger Beeinträchtigung vor der Behandlung verbesserte sich neun Monate nach einer Einzeldosis deutlich. Die Daten zeigten einen Anstieg von 7 % ppFEV1, d. h. der maximalen Luftmenge, die in einer Sekunde zwangsweise ausgestoßen werden kann. Bei unbehandelten Mukoviszidose-Patienten mit der F508del-Mutation, der häufigsten Ursache für Mukoviszidose, beträgt der durchschnittliche jährliche Rückgang der Lungenfunktion etwa 2,3 % ppFEV1.
Ein zweiter Patient mit einer leichten Beeinträchtigung der Lungenfunktion vor der Behandlung zeigte ein Jahr nach der Behandlung keine Veränderung. Der dritte Teilnehmende mit anfänglich normaler Lungenfunktion verschlechterte sich innerhalb von sechs Monaten um 2% ppFEV1.
Bei allen drei Patienten verbesserten sich die Messungen der Lebensqualität, die anhand des Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory symptom score (CFQ-R-R) ermittelt wurden. Verglichen mit einer durchschnittlichen Verschlechterung um 4 Punkte nach einem Jahr bei unbehandelten Patienten stiegen die Werte bei den drei Teilnehmenden der Studie um 6-22 Punkte.
Zwischenergebnisse zu dieser Gruppe und der zweiten Gruppe von drei bis sechs Patienten werden laut 4D voraussichtlich auf der nordamerikanischen Mukoviszidose-Konferenz im November vorgestellt. Auf der Grundlage der Ergebnisse wird eine optimale Dosis ausgewählt und auf weitere Patienten ausgeweitet.
Das Unternehmen plant bis Jahresende ein Treffen mit der US Food and Drug Administration, um die Ergebnisse der Studie zu besprechen. Auch der Entwicklungsplan für den Test von 4D-710 mit CFTR-Modulatoren soll aktualisiert werden.
„Wir glauben, dass 4D-710 eine potenziell transformative neue Behandlung für Menschen mit Mukoviszidose darstellt“, sagte Kirn. „Diese Zwischenergebnisse zeigen auch das Potenzial unseres proprietären aerosolisierten Vektors A101 für andere Lungenerkrankungen.
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