Translate Bio platzt mit Zwischenergebnissen zum mRNA-Inhalativum MRT5005 heraus

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Translate Bio gibt Zwischenergebnisse aus der klinischen Studie der Phase 1/2 von MRT5005 bei Patienten mit zystischer Fibrose bekannt

– MRT5005 wurde im Allgemeinen bei niedrigen und mittleren Dosierungen gut vertragen; es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei jeder Dosierung gemeldet –

– Deutliche Erhöhungen von ppFEV1 (Prozent des vorhergesagten forcierten Exspirationsvolumens in einer Sekunde), beobachtet nach der Einzeldosis von MRT5005, hauptsächlich bei mittlerer Dosis –

– Die Ergebnisse unterstützen die Untersuchung von zwei zusätzlichen Dosis-Kohorten. –

– MRT5005 ist das erste mRNA-Therapeutikum, das Patienten zur Behandlung einer Erbkrankheit verabreicht wird. –

LEXINGTON, Mass., 31. Juli 2019 (GLOBE NEWSWIRE) — Translate Bio (Nasdaq: TBIO), ein Therapeutikunternehmen für Boten-RNA (mRNA) im klinischen Stadium, das eine neue Klasse potenziell transformativer Medikamente zur Behandlung von Krankheiten entwickelt, die durch Protein- oder Genfehlfunktionen verursacht werden, gab heute die Zwischenergebnisse einer ersten klinischen Phase-1/2-Studie zur Bewertung von ein- und mehrfachen aufsteigenden Dosen von MRT5005 bei Patienten mit Mukoviszidose (CF) bekannt. MRT5005 wurde entwickelt, um die zugrundeliegende Ursache von CF unabhängig von genetischen Mutationen zu behandeln, indem es mRNA, die für ein voll funktionsfähiges CFTR-Protein (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) kodiert, durch Vernebelung an Zellen in der Lunge liefert. Die heutigen Ergebnisse, die erste klinische Untersuchung eines inhalativen mRNA-Therapeutikums, fassen den SAD-Teil (Single Ascending Dose) der klinischen Studie an 12 Patienten durch eine einmonatige Nachbeobachtung zusammen. Der Multiple Ascending Dose (MAD)-Anteil der Studie wird fortgesetzt, wobei die Daten für 2020 erwartet werden.

„Die effektive Bereitstellung der gewünschten mRNA-Sequenz ist ein wesentlicher Schritt zur Herstellung funktioneller CFTR-Proteine. Während in einer Studie dieser Größenordnung eine gewisse Variabilität von ppFEV1 von Tag zu Tag bei CF-Patienten zu erwarten war, glauben wir, dass die beobachteten Verbesserungen von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert und der zeitliche Verlauf des Effekts einen CFTR-bezogenen Mechanismus unterstützen und darauf hindeuten könnten, dass MRT5005 die Produktion von funktionellem Protein ermöglichen kann“, sagte Steven Rowe, M.D., Direktor des Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Center, Professor in der Abteilung für Lungen-, Allergie- und kritische Medizin an der University of Alabama, Birmingham, und Hauptforscher der klinischen Phase 1/2-Studie von MRT5005. „Diese frühen vielversprechenden Daten rechtfertigen eine kontinuierliche Bewertung von MRT5005, um das Dosierungsschema zu optimieren und die Wirkung bei wiederholter Verabreichung zu beurteilen. Wenn zukünftige Daten dieses frühe positive Signal bestätigen, hat MRT5005 das Potenzial, Menschen mit CF unabhängig vom CFTR-Genotyp klinisch sinnvollen Nutzen zu bieten“.

„Trotz signifikanter Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit CF besteht nach wie vor ein kritischer, unerfüllter Bedarf an Patienten, deren genetische Mutationen als nicht erweiterbar für CFTR-Modulatoren gelten“, sagte Dr. Ann Barbier, Chief Medical Officer von Translate Bio. „Die mRNA-Therapie stellt einen potenziell neuen Ansatz zur Behandlung von CF dar, und wir freuen uns darauf, die Ergebnisse des mehrfach ansteigenden Dosisteils der Studie im nächsten Jahr zu präsentieren.“

Dr. Barbier fuhr fort: „Im Namen des Teams von Translate Bio möchte ich mich auch ganz herzlich bei den Prüfern, der Cystic Fibrosis Foundation und vor allem bei den Patienten bedanken, die an dieser klinischen Studie teilnehmen und teilgenommen haben.

„Diese ermutigenden Zwischenergebnisse stellen einen Meilenstein in der mRNA-Entwicklungslandschaft dar, da dies das erste Mal ist, dass ein mRNA-Therapeutikum auf sein Potenzial zur Behandlung einer genetischen Erkrankung untersucht wird“, sagte Ronald Renaud, Chief Executive Officer von Translate Bio. „Als erstes inhalatives mRNA-Therapeutikum deuten diese Daten auf das Potenzial von mRNA-Therapeutika zur Behandlung von Lungenerkrankungen hin und unterstützen den geplanten Ausbau unserer Programme in früheren Phasen auf der Grundlage dieser pulmonalen Applikationsplattform.“

Ergebnisse der klinischen Studien der Phase 1/2

Studiendesign und Baseline Merkmale – Zusammenfassung

Die Zwischenergebnisse fassen die Daten von 12 erwachsenen Patienten mit CF zusammen, die eine Einzeldosis entweder MRT5005 oder Placebo (3:1-Randomisierung) erhielten. Patienten, die MRT5005 erhielten, wurden einer von drei Dosisgruppen (8, 16 oder 24 mg) zugeordnet. Von den 12 Patienten hatten 11 mindestens eine Kopie der F508del-Mutation und ein Patient hatte keine F508del-Mutation und wurde als nicht behandelbar mit einem CFTR-Modulator angesehen. Sieben der zwölf Patienten nahmen einen zugelassenen CFTR-Modulator mittels Screening, Verabreichung und Verlaufskontrolle.

Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik Zusammenfassung
Die häufigsten Nebenwirkungen bis zum 29. Tag waren Husten und Kopfschmerzen. Es gab keine behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SAEs). Alle behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft. Fünf Patienten, von denen 3 in der 24 mg-Dosierungsgruppe waren, erlebten vorübergehende, leichte bis mittelschwere fieberhafte Reaktionen, die als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen werden. Diese Ereignisse traten etwa 4-10 Stunden nach der Dosierung auf und waren gekennzeichnet durch Fieber und Symptome wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost oder Übelkeit, die mit Medikamenten wie Acetaminophen und nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAR) oder einem Antiemetikum behandelt wurden. Die Symptome lösten sich innerhalb von 24 Stunden, und alle Patienten wurden wie geplant am zweiten Tag aus dem Studienzentrum entlassen. Bei diesen fünf Patienten wurden niedrige mRNA- und/oder Lipidwerte im Blut nachgewiesen.

Lungenfunktion (ppFEV1) – Zusammenfassung

Ein primäres Maß für die Lungenfunktion, ppFEV1, wurde während der gesamten Studie zu vordefinierten Zeitpunkten bewertet. Patienten in der gepoolten Placebogruppe und der 8 mg-Dosiergruppe zeigten keine deutliche Verbesserung von ppFEV1. In den acht Tagen nach der Dosierung zeigten die drei Patienten in der 16 mg-Dosierungsgruppe maximale ppFEV1-Zunahmen von 11,1%, 13,6% und 22,2%, für einen durchschnittlichen maximalen Anstieg gegenüber der Basislinie (+/- Standardabweichung) von 15,7% (5,8). Von den drei Patienten in der 16-mg-Dosisgruppe befanden sich zwei für mindestens 28 Tage auf einem stabilen CFTR-Modulator-Behandlungsschema, während der dritte einen Genotyp hatte, der als nicht beeinflussbar mit CFTR-Modulatoren gilt. Von den drei Patienten in der 24 mg-Dosierungsgruppe erlebte ein Patient bis zum 8. Tag einen maximalen Anstieg von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert von 21,4%, während zwei Patienten keinen deutlichen Anstieg von ppFEV1 aufwiesen.

Das Unternehmen geht davon aus, dass es auf der North American Cystic Fibrosis Conference vom 31. Oktober bis 2. November 2019 weitere Details aus diesem Zwischendatensatz präsentieren wird.

Phase 1/2 Design der klinischen Studie

Basierend auf der Analyse der SAD (Teil A) Zwischenergebnisse hat das Unternehmen in dieser laufenden klinischen Studie der Phase 1/2 bestimmte Protokolländerungen vorgeschlagen. Im SAD-Teil der Studie plant das Unternehmen, das Protokoll der klinischen Studie zu ändern und eine zusätzliche 20 mg Einzeldosis-Kohorte mit vier Patienten aufzunehmen. Im MAD-Teil der Studie (Teil B) plant das Unternehmen, das Protokoll der klinischen Studie zu ändern, um 12 und 20 mg Dosiskohorten mit jeweils vier Patienten hinzuzufügen, wobei letztere von einem erfolgreichen Abschluss der 20 mg Einzeldosiskohorte und einem akzeptablen Sicherheitsprofil in den unteren MAD-Dosiskohorten abhängig sind. Das Unternehmen plant nicht mehr, eine 24 mg-Dosierungsgruppe im MAD-Teil der Studie zu bewerten. Es wird erwartet, dass der ursprünglich geplante Teil C der klinischen Studie, der Bronchoskopien umfasste, als Erweiterung von Teil B neu gestaltet wird, um sich stattdessen auf die Rekrutierung zusätzlicher Patienten mit interessanten Dosierungen zu konzentrieren. Wie erforderlich, plant das Unternehmen, diese Protokolländerungen der FDA vorzulegen. Das Unternehmen erwartet, dass es im Jahr 2020 über die Ergebnisse der zusätzlichen 20 mg SAD-Kohorte und des laufenden MAD-Teils der Studie berichten wird.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1/2-Studie mit MRT5005 wurde entwickelt, um mindestens 32 erwachsene Patienten mit CF mit zwei Mutationen der Klasse I und/oder II zu untersuchen. Nach Berücksichtigung der geplanten Protokolländerungen erwartet das Unternehmen, dass bis zu 40 erwachsene Patienten mit CF aufgenommen werden. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von ein- und mehrfachen eskalierenden Dosen von MRT5005, die durch Vernebelung verabreicht werden. Das prozentuale vorhergesagte erzwungene Exspirationsvolumen in einer Sekunde (ppFEV1), eine gut definierte und akzeptierte Endpunktmessung der Lungenfunktion, wird ebenfalls zu vordefinierten Zeitpunkten während der gesamten Studie gemessen. Die klinische Phase 1/2-Studie von MRT5005 zur Behandlung von CF wird in Zusammenarbeit mit dem Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network durchgeführt.

Über MRT5005

MRT5005 ist der erste mRNA-Produktkandidat im klinischen Stadium, der die zugrundeliegende Ursache von CF adressieren soll, indem er mRNA, die für ein voll funktionsfähiges CFTR-Protein (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) kodiert, durch Vernebelung an die Lungenepithelzellen liefert. MRT5005 wurde entwickelt, um alle Patienten mit CF zu behandeln, unabhängig von der zugrunde liegenden genetischen Mutation, einschließlich solcher mit begrenztem oder keinem CFTR-Protein. MRT5005 hat in den USA und der EU die Orphan Drug Designation für die Behandlung von CF erhalten.