Vertex-Dreifachkombination mit VX-445 bewährt sich auch in zwei Phase-3-Studien

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Zwei Phase-3-Studien mit Dreifachkombinationen von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor erreichten den primären Endpunkt der Verbesserung der Lungenfunktion (ppFEV1) bei Menschen mit Mukoviszidose

– Mittlere absolute Verbesserung von ppFEV1 um 13,8 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 bei Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal Function‘-Mutation (F/MF) im Vergleich zu Placebo (p<0,0001) –

– Mittlere absolute Verbesserung von 10,0 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4, wenn VX-445 Menschen mit zwei F508del-Mutationen (F/F) gegeben wird, die bereits Tezacaftor und Ivacaftor erhalten, im Vergleich zur Kontrollgruppe, der nur ein Placebo zum Tezacaftor und Ivacaftor dazugegeben wurde (p<0,0001) –

– Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil unterstützt die mögliche Einreichung eines neuen Zulassungsantrags für das dreifache Kombinationsregime mit VX-445 –

– Vertex plant, die globale Zulassung sowohl für VX-659 als auch für VX-445 in dreifacher Kombination in F/F- und F/MF-Patientenpopulationen gleichzeitig zu beantragen, wobei die endgültigen 24-Wochen-Daten für beide Therapieschemata im zweiten Quartal 2019 erwartet werden. –

-US NDA und EU MAA für das dritte bzw. vierte Quartal 2019 geplant. –

BOSTON–(BUSINESS WIRE)–06. März 2019– Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) gab heute bekannt, dass die Behandlung mit der Dreifachkombination des ’next-generation‘-Korrektors VX-445 mit Tezacaftor und Ivacaftor zu statistisch signifikanten Verbesserungen der Lungenfunktion führte (prozentual vorhergesagtes forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde, oder ppFEV1) in zwei Phase-3-Studien bei Menschen mit Mukoviszidose (CF). Daten aus einer vorab festgelegten Zwischenanalyse der Phase-3-Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation zeigten eine mittlere absolute Verbesserung des ppFEV1 um 13,8 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 der Behandlung im Vergleich zu Placebo (p<0,0001). In der Phase-3-Studie bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen führte die Zugabe von VX-445 bei Patienten, die bereits Tezacaftor und Ivacaftor erhalten hatten, zu einer durchschnittlichen absoluten Verbesserung des ppFEV1 um 10,0 Prozentpunkte in Woche 4 gegenüber dem Ausgangswert der Behandlung im Vergleich zu der Kontrollgruppe, in der ein Placebo zu Tezacaftor und Ivacaftor hinzugefügt wurde (p<0,0001). Das VX-445 Dreifach-Kombinationsschema war im Allgemeinen gut verträglich, und das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der heute veröffentlichten Ergebnisse unterstützt die mögliche Einreichung eines neuen Zulassungsantrags (NDA) für das VX-445 Dreifach-Kombinationsschema.

Vertex gab heute auch bekannt, dass die Registrierung für die beiden Phase-3-Studien der dreifachen Kombination des Korrektors der nächsten Generation VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor bei Menschen mit CF mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation sowie bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen abgeschlossen ist. Vertex bleibt auf Kurs, um die Topline-Daten aus beiden Phase-3-Studien der Dreifachkombination mit VX-445 im ersten Quartal 2019 zu melden.

Die heute veröffentlichten Phase-3-Daten für die VX-445-Tripelkombination folgen den Ende 2018 angekündigten Phase-3-Daten für die Tripelkombination von VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor, die ebenfalls ein Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil zeigten, das eine mögliche NDA-Einreichung unterstützt. Angesichts der Ähnlichkeit der Daten für den 4-wöchigen primären Wirksamkeitsendpunkt für die Regime VX-659 und VX-445 und der kurzfristigen Verfügbarkeit der letzten 24-wöchigen Daten für beide Regime im zweiten Quartal 2019 plant Vertex, diese letzten 24-wöchigen Daten zu nutzen, um das beste Regime auszuwählen, das für die weltweite Zulassung eingereicht werden soll. Da diese Einreichungen die letzten 24-wöchigen Daten enthalten, wird Vertex die Zulassung für Patienten ab 12 Jahren mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation sowie für Patienten mit zwei F508del-Mutationen gleichzeitig einholen. Vertex plant, im dritten Quartal 2019 eine NDA bei der US-amerikanischen FDA und im vierten Quartal 2019 einen Antrag zur Marktauthorisierung (MAA) in Europa für das Dreifach-Kombinationsschema VX-659 oder VX-445 einzureichen. Das Unternehmen plant auch, im zweiten Quartal 2019 detailliertere Daten aus den Phase-3-Studien des ausgewählten Dreifach-Kombinationsschemas zu veröffentlichen, darunter 24-Wochen-Daten aus der Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation.

„Sowohl die VX-659- als auch die VX-445-Dreifachkombination zeigten in unseren Phase-3-Programmen sehr konsistente und signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion und unterstrichen damit den wichtigen klinischen Nutzen, den ein dreifaches Kombinationsregime Patienten mit zwei F508del-Mutationen und Patienten mit einer F508del- und einer Minimalfunktionsmutation bieten kann“, sagte Reshma Kewalramani, M.D., Executive Vice President, Global Medicines Development and Medical Affairs und Chief Medical Officer bei Vertex. „Wir freuen uns darauf, noch in diesem Jahr globale Zulassungsanträge für eines dieser dreifachen Kombinationsschemata für beide Patientengruppen einzureichen.“

Über die VX-445 Phase-3-Studie bei Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation

Die heute bekannt gegebenen Daten für Menschen ab 12 Jahren mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation stammen aus einer laufenden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie, in der die dreifache Kombination von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor im Vergleich zu Triple-Placebo für 24 Wochen untersucht wurde. Die Studie randomisierte 405 Patienten, und 403 Patienten erhielten mindestens eine Dosis entweder der Dreifachkombination mit VX-445 oder dreifaches Placebo. In den USA ist der primäre Endpunkt der Studie die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 der dreifachen Kombinationsbehandlung im Vergleich zu dreifachem Placebo. Die heute bekannt gegebenen Daten stammen aus einer vordefinierten Zwischenanalyse, die den primären Endpunkt in Woche 4 bewertet hat. 402 Patienten hatten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse den Besuch der Studie in Woche 4 abgeschlossen. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil in der Zwischenanalyse unterstützt die mögliche Einreichung einer NDA für das VX-445 Triple Combination Regime für Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation.

Topline-Daten:

Die Behandlung mit der dreifachen Kombination von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor führte zu einer durchschnittlichen absoluten Verbesserung von ppFEV1 um 13,8 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 im Vergleich zu Triple-Placebo (p<0,0001), was der primäre Endpunkt der Studie war. Die durchschnittliche absolute Verbesserung der ppFEV1 innerhalb der Gruppe für diejenigen, die das dreifache Kombinationsregime mit VX-445 erhielten, betrug 13,6 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4. Die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 innerhalb der Gruppe für diejenigen, die dreifach Placebo erhielten, betrug -0,2 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4.

Das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-445 war in dieser Studie im Allgemeinen gut verträglich, und das Sicherheitsprofil spiegelt alle verfügbaren Sicherheitsdaten für alle Patienten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse wider, einschließlich 246 Patienten, die den Besuch der Woche 12 erreicht hatten (123 Patienten, die randomisiert wurden, um das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-445 zu erhalten, und 123 Patienten, die randomisiert wurden, um das Dreifach-Placebo zu erhalten) und 65 Patienten, die die 24-wöchige Behandlungsperiode abgeschlossen hatten (29 Patienten, die randomisiert wurden, um das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-445 zu erhalten, und 36 Patienten, die randomisiert wurden, um Dreifach-Placebo zu erhalten).

Diese Studie läuft weiter, um das Dreifach-Kombinationsschema von VX-445 für insgesamt 24 Wochen zu evaluieren und wird zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten und Daten für wichtige sekundäre Endpunkte liefern, einschließlich der Anzahl der Lungenexazerbationen, der Veränderung des Schweißchlorids, der Veränderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse, gemessen am Atemwegswert des revidierten Cystic Fibrosis Fragebogens (CFQ-R) und der Veränderung des Body Mass Index, sowie weitere.

Open-Label Erweiterungsstudie:

Alle Patienten, die die Behandlung in der 24-wöchigen Studie abschließen, erhalten unabhängig von der Behandlungsaufgabe die Möglichkeit, sich für eine Rollover-Studie anzumelden, bei der alle Patienten das Dreifach-Kombinationsschema mit VX-445 erhalten. Alle Patienten, die die Studie zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse abgeschlossen hatten, entschieden sich für die Open-Label-Verlängerungsstudie.

Über die VX-445 Phase-3-Studie bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen

Die heute bekannt gegebenen Daten für Menschen mit zwei F508del-Mutationen stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studie, die eine vierwöchige Behandlung mit der dreifachen Kombination von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor im Vergleich zu Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor auswertete. Die Studie randomisierte 108 Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter, die zwei F508del-Mutationen aufweisen. Alle Patienten erhielten Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor während eines 4-wöchigen Anlaufs vor der Randomisierung, und alle 107 oder 108 Patienten, die randomisiert wurden, erhielten mindestens eine Dosis entweder von der dreifachen Kombination aus VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor oder Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor. Der primäre Endpunkt der Studie war die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert (Ende des 4-wöchigen Tezacaftor/Ivacaftor-Anlaufs) in Woche 4 der 3-fachen Kombination von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor. Die heute veröffentlichten Daten spiegeln die Topline-Daten der primären Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse wider, die nach Abschluss der Studie von allen (n=107) Patienten durchgeführt wurde. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil in dieser Studie unterstützt die mögliche Einreichung einer NDA für das VX-445 Triple Combination Regime für Patienten mit zwei F508del-Mutationen.

Topline-Daten:

Die Daten aus dieser Studie zeigten eine mittlere absolute Verbesserung des ppFEV1 um 10,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4, als VX-445 bei Patienten hinzugefügt wurde, die bereits Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu denen, bei denen Placebo zu Tezacaftor und Ivacaftor (p<0,0001) hinzugefügt wurde, was der primäre Endpunkt der Studie war. Die durchschnittliche absolute Verbesserung von ppFEV1 innerhalb der Gruppe gegenüber dem Ausgangswert für diejenigen, die VX-445 in dreifacher Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, betrug 10,4 Prozentpunkte in Woche 4. Die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 innerhalb der Gruppe gegenüber dem Ausgangswert für diejenigen, die Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, betrug 0,4 Prozentpunkte in Woche 4.

Das VX-445 Dreifach-Kombinationsschema wurde in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen. Alle 107 Patienten, die entweder die Dreifachkombination aus VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor oder Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor erhalten hatten, absolvierten die 4-wöchige Behandlungsphase mit den Dreifachkombinationen.

Open-Label Erweiterungsstudie:

Ähnlich wie in der Studie an Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation erhielten alle Patienten, die die Behandlung abgeschlossen hatten, unabhängig von der Behandlungszuweisung die Möglichkeit, sich für eine Rollover-Studie anzumelden, bei der alle Patienten die Dreifachkombinationmit VX-445 erhielten. Alle 107 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, entschieden sich 110 für die Open-Label-Verlängerungsstudie.