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VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten mit einer oder zwei Phe508del-Allelen

Abstrakt

HINTERGRUND
Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-(CFTR)-Korrektor VX-659 der nächsten Generation in dreifacher Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor (VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor) wurde entwickelt, um die Funktion des Phe508del CFTR-Proteins bei Patienten mit Mukoviszidose wiederherzustellen.

METHODEN
Wir untersuchten die Auswirkungen von VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor auf die Verarbeitung, den Handel und die Funktion des Phe508del CFTR-Proteins mit menschlichen Bronchialepithelzellen. Eine Reihe von oralen VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor-Dosen in dreifacher Kombination wurden dann in randomisierten, kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studien mit Patienten mit Mukoviszidose ausgewertet, die für die Phe508del CFTR-Mutation heterozygot und für eine minimal funktionale CFTR-Mutation (Phe508del-MF-Genotypen) oder homozygot für die Phe508del CFTR-Mutation (Phe508del-Phe508del-Genotyp) waren. Die primären Endpunkte waren die Sicherheit und die absolute Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Prozentsatz des vorhergesagten Einsekundenkapazität (FEV1).

ERGEBNISSE
VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor verbesserte signifikant die Verarbeitung und den Transport von Phe508del CFTR-Protein sowie den Chloridtransport in vitro. Bei Patienten hatte VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor ein akzeptables Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer. VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor führte zu signifikanten mittleren Anstiegen des Prozentsatzes der vorhergesagten FEV1 bis Tag 29 (P<0,001) von bis zu 13,3 Punkten bei Patienten mit Phe508del-MF-Genotypen; bei Patienten mit dem Phe508del-Phe508del-Genotyp, die bereits Tezacaftor-Ivacaftor erhalten, führte die Zugabe von VX-659 zu einer weiteren Erhöhung des Prozentsatzes der vorhergesagten FEV1 um 9,7 Punkte. Die Schweißchloridkonzentrationen und Scores des überarbeiteten Fragebogens Mukoviszidose (Bereich Atemwege) verbesserten sich in beiden Patientenpopulationen.

SCHLUSSFOLGERUNGEN
Die robuste In-vitro-Aktivität von VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor für das Protein Phe508del CFTR, war auch bei Patienten mit Phe508del-MF oder Phe508del-Phe508del-Genotypen aufzeigbar. Die VX-659-basierte Dreifachkombination hat das Potenzial, die zugrunde liegende Krankheitsursache bei etwa 90% der Patienten mit Mukoviszidose zu behandeln.

(Gefördert von Vertex Pharmaceuticals; VX16-659-101 und VX16-659-001 ClinicalTrials.gov Nummern, NCT03224351 und NCT03029455.)