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Hat die Tuberkulose zu den globalen Häufigkeiten der cystischen Fibrose beigetragen?

Mukoviszidose ist keine neue Krankheit in der modernen Geschichte. Es wird spekuliert, dass Menschen seit Hunderten, wenn nicht gar Tausenden von Jahren an der Krankheit gestorben sind. Wenn die Mukoviszidose, die bei der Mehrheit der Patienten unheilbar ist, tatsächlich Tausende von Jahren alt ist, wie konnte sie dann für Hunderte von Generationen bestehen und sogar gedeihen, anstatt mit der Zeit nachzulassen?

Mehrere Studien, die durch diese Frage angestoßen wurden, haben spekuliert, dass die Mukoviszidose weiterhin durch einen selektiven Vorteil für CF-Träger fortbesteht, wodurch die Wahrscheinlichkeit steigt, dass der Träger die CF-Mutation an nachfolgende Generationen weitergibt.

Worin besteht dann der Unterschied zwischen einem Träger und jemandem, der Mukoviszidose hat? Jede Person enthält zwei von jedem Gen, eines von der Mutter und das andere vom Vater. Mukoviszidose entsteht, wenn beide Kopien des CFTR-Gens mutiert sind. Daher ist ein Träger jemand, der die Krankheit nicht hat, aber eine Mutation in einem seiner CFTR-Gene enthält, aber sein zweites CFTR-Gen ist normal. Eine Person wird dann nur dann mit CF geboren, wenn sie zwei mutierte CFTR-Gene erhält, eines von ihrer Mutter und eines von ihrem Vater, die beide CF-Träger sein würden.

Wissenschaftler haben angenommen, dass Träger eines CF-auslösenden Gens einen selektiven Vorteil besitzen, der sie besser vor den durch bakterielle Infektionen verursachten Krankheiten Typhus und Tuberkulose schützt. Die Idee ist, dass, wenn eine Person besser in der Lage ist, diese Krankheiten wegen ihres mutierten CFTR-Gens zu überleben, sie eine erhöhte Wahrscheinlichkeit hat, ihr mutiertes Gen an nachfolgende Generationen weiterzugeben. Auf diese Weise könnten CFTR-Mutationen, die für Mukoviszidose verantwortlich sind, weiterhin über die Zeit weitergegeben werden.

Dies wirft jedoch die offensichtliche Frage auf, wie es möglich ist, dass eine CF-Mutation, die oft als schädlich angesehen wird, Schutz vor Typhus und Tuberkulose bieten kann? Die Antwort darauf liegt darin, wie die Bakterien während der Infektion mit dem CFTR-Chloridkanal interagieren.

Salmonella typhi ist das für Typhus verantwortliche Bakterium und gelangt während der Infektion durch die Bindung an den CFTR-Kanal in die Darmzellen. Der CFTR-Kanal dient fast als Tür oder Tor, so dass Bakterien in Zellen eine Infektion beginnen können. Da CF-Träger über eine geringere Anzahl von CFTR-Kanälen verfügen, reduziert dies die Anzahl der Wege, auf denen die Bakterien in die Zelle gelangen müssen, und verringert die Wahrscheinlichkeit einer Infektion.

Durch einen etwas anderen Mechanismus werden CF-Träger auch durch eine indirekte Interaktion innerhalb der Zelle vor Tuberkulose geschützt. Mycobacterium tuberculosis, das Bakterium für Tuberkulose, baut Sulfat in seine Zellwände ein. CF-Träger haben jedoch eine reduzierte Aktivität der Arylsulfatase B-Aktivität, die von den Bakterien zur Aufnahme von Sulfat genutzt wird. Die Unfähigkeit von M. tuberculosis, Sulfat bei der Synthese seiner Zellwände zu verwenden, reduziert seine Virulenz und bietet Schutz für den CF-Träger.

Obwohl Mutationen im CFTR-Gen sowohl vor Typhus als auch vor Tuberkulose schützen, wurde die These vertreten, dass Tuberkulose allein das selektive Mittel ist, das die beste Erklärung für die globale Inzidenz von CF liefert, mit den höchsten Raten für die Krankheit, die in aus Europa stammenden Populationen mit Raten von 1 zu 2.000 bis 3.500 Lebendgeburten gefunden wurden.

Eine Studie mit dem Titel „Evaluating Candidate Agents of Selective Pressure for Cystic Fibrosis“ verwendete prädiktive Modelle, um den Beitrag von Cholera, Typhus und Tuberkulose zur aktuellen, globalen Inzidenz der Mukoviszidose zu bestimmen, und stellte fest, dass nur Tuberkulose aufgrund ihres schweren Ausbruchs in Europa im siebzehnten Jahrhundert die moderne Inzidenz von CF in Populationen aus diesen europäischen Ländern erklären könnte.

„Die Tuberkulosepandemie, die „weiße Pest“, die ab dem 16. Jahrhundert über 20% aller europäischen Todesopfer forderte, zog in den folgenden Jahrhunderten über die ganze Welt. Aufgrund seiner Herkunft und Dauer in Europa wurde dort jedoch der größte selektive Druck ausgeübt – so viel, dass nach unseren Ergebnissen die Tuberkuloseresistenz in der CF-Heterozygotie den modernen Unterschied in der CF-Inzidenz zwischen Europa und dem Rest der Welt erklären kann.“

Die Studie sagt weiter voraus, dass „in Situationen, in denen die Tuberkulose nicht mehr für eine signifikante Mortalität bei Personen im gebärfähigen Alter verantwortlich ist, unser Modell zeigt, dass die Häufigkeit von CF abnimmt. Der Rückgang entspricht einer jährlichen Abnahme der CF-Inzidenz um 0,1% in den nächsten 100 Jahren. Um die Inzidenz um die Hälfte zu reduzieren, braucht es etwa 20 Generationen.“

Obwohl die Studie nur eine Vorhersage für die Rolle der Tuberkulose bei der Erhöhung der CF-Raten ist, liefert sie eine interessante Erklärung für die aktuelle, globale Verteilung der Krankheit. Glücklicherweise müssen wir mit den modernen Entwicklungen in der personalisierten Medizin und Genombearbeitungstechniken wie CRISPR nicht 20 Generationen auf einen dramatischen Rückgang der CF-Raten warten.

Siehe auch: Überlebensvorteil CF-Merkmalsträgerschaft