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Topline-Daten aus einer Phase-2b-Studie haben gezeigt, dass die einmal tägliche Einnahme von Acebilustat die Anzahl und Häufigkeit von Lungenexazerbationen bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) reduzieren kann. Es schien jedoch die generelle Lungenfunktion der Patienten nicht zu beeinflussen.
Pulmonale Exazerbationen – vorübergehende Verschlechterungen der Lungenfunktion – werden durch unkontrollierte Lungenentzündungen verursacht, die zu einer chronischen Abnahme der Lungenfunktion und einer verkürzten Lebenserwartung führen können.
Acebilustat ist ein Inhibitor eines Enzyms, das an der Produktion von Leukotrien B4 (LTB4) beteiligt ist, einem starken Signalmolekül, das Entzündungen fördert. Die Testtherapie wurde von Celtaxsys entwickelt, um Entzündungen zu reduzieren, die zur Entstehung und Verschlimmerung von Krankheiten wie CF beitragen.
In der EMPIRE-CF-Studie (NCT02443688) erhielten 200 CF-Patienten aus klinischen Zentren in den USA und Europa entweder ein Placebo oder eine von zwei oralen Dosen von Acebilustat – 50 mg oder 100 mg – einmal täglich für 48 Wochen.
Die Gesamtbeurteilung ergab, dass Acebilustat die Rate der pulmonalen Exazerbationen um 19% reduziert hat, unabhängig von der genetischen Mutation, die CF verursacht. Die Behandlung mit der Prüftherapie reduzierte das Risiko einer ersten akuten Episode im Vergleich zu Placebo um 22%.
Mehr als 40% der mit Acebilustat behandelten Patienten schlossen die Studie ohne Lungenverschlechterung ab; nur 8% der Patienten, die ein Placebo erhielten, schlossen sie ab.
Die Wirkung dieser neuen Therapie bei Lungenverschlimmerungen wurde bereits vier Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und über die gesamte Studiendauer fortgesetzt.
Acebilustat hatte keinen Einfluss auf die Lungenfunktion eines Patienten, gemessen am Einsekundenvolumen (FEV1) in % vom Vorhersagewerte – das Volumen der Luft, das in einer Sekunde nach einem tiefen Atemzug herausgedrückt werden kann – im Vergleich zu Placebo bestimmt. Darüber hinaus wurde keine Korrelation zwischen FEV1pp und Lungenexazerbationsraten festgestellt.
„Ich bin ermutigt durch die Daten aus dieser Studie, die zeigen, dass bei mit Acebilustat behandelten Patienten die Häufigkeit von Lungenexazerbationen reduziert wurde, zumal wir Patienten rekrutiert haben, die im Jahr vor Studienbeginn Exazerbationen hatten und daher ein hohes Risiko für neue Exazerbationen hatten“, sagte Stuart Elborn, MD, Professor für Atemwegsmedizin am Imperial College und an der Queen’s University Belfast, in einer Pressemitteilung.
„Acebilustat hat das Potenzial, Patienten vor den fortschreitenden und irreversiblen Schäden zu schützen, die mit CF verbunden sind“, sagte Elborn, der auch Direktor des Adult CF Centre am Royal Brompton Hospital London ist.
Patienten mit weniger schweren Beeinträchtigungen der Lungenfunktion (mit FEV1pp über 75) profitierten am meisten von der Behandlung mit Acebilustat. Sie erlebten eine 34%ige Reduktion der Lungenexazerbationsrate, eine 43%ige Verringerung des Risikos einer ersten Exazerbation und eine 96%ige Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer Exazerbationsfreiheit während der Studie.
Darüber hinaus hatten Patienten, die gleichzeitig eine CFTR-Modulatortherapie erhielten (CFTR ist das Gen, das bei CF-Patienten defekt ist), auch eine klinisch bedeutsame Reduktion der Lungenexazerbationen um 20%, eine 29% längere Zeit bis zur ersten Exazerbation und waren 47% häufiger exazerbationsfrei als Patienten, die nur mit CFTR-Modulatoren behandelt wurden.
„Dieser Vorteil in Kombination mit einem CFTR-Modulator ist eine wichtige Überlegung angesichts der Wahrscheinlichkeit, dass die Zahl der CFTR-Patienten, die in den kommenden Jahren mit neuen CFTR-Modulatoren behandelt werden können, steigt“, sagte Steven M. Rowe, MD, MSPH, Professor für Medizin und Direktor des Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Research Center an der University of Alabama in Birmingham.
„Dies unterstützt die bisher unerfüllte Notwendigkeit, die Lungenentzündung für die optimale Behandlung von Patienten mit Mukoviszidose adäquat anzugehen“, sagte Rowe.
Die experimentelle Therapie war gut verträglich und war nicht mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden, ein häufiger Effekt bei entzündungshemmenden Therapien bei CF-Patienten.
Die meisten unerwünschten Ereignisse, die in allen Patientengruppen gemeldet wurden, waren mild oder mäßig, die häufigsten waren infektiöse Lungenverschlimmerung, Husten, Reizung der oberen Atemwege (Nasopharyngitis), Nasenkongestion, Kopfschmerzen, Sputumzunahme, Freisetzung von Lungenschleim mit Blut sowie Müdigkeit.
Celtaxsys wird die vollständigen Ergebnisse der Studie auf der Jahrestagung der North American Cystic Fibrosis Foundation vom 18. bis 20. Oktober in Denver vorstellen.
„Acebilustat ist das erste neuartige entzündungshemmende Molekül, das sowohl die Häufigkeit von Lungenexazerbationen reduziert als auch die Zeit bis zur ersten Exazerbation verlängert, wenn es in einer klinischen Studie zum bestehenden Behandlungsschema eines CF-Patienten hinzugefügt wird“, sagte Sanjeev Ahuja, MD, Chief Medical Officer von Celtaxsys.
Basierend auf diesen Daten und der kontinuierlichen Unterstützung durch die CF Foundation hat Celtaxsys mit der Vorbereitung einer Phase-3-Studie begonnen, um das Potenzial von Acebilustat bei CF weiter zu untersuchen.
Die U.S. Food and Drug Administration und die European Medicines Agency haben Acebilustat den Orphan Drug Status verliehen, eine Bezeichnung, die die klinische Entwicklung und Zulassung unterstützen und beschleunigen soll.
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